Blog da SBI

Uma nova teoria nos espera

 

Sobre a influenza e as vacinas
Nelson Vaz

blog da SBI- JULHO-2012

                  Os vírus da influenza sofrem continuamente mutações e novos mutantes produzem sintomas de gravidade mediana em muitos seres humanos a cada inverno; excepcionalmente, surgem mutantes capazes de provocar epidemias (e pandemias) de proporções catastróficas para a humanidade, como a “gripe espanhola” no início no século XX (Doshi, 2008).

No ano passado, depois de analisar mais de cem mil linfócitos B humanos produzindo anticorpos diferentes, Antonio Lanzavecchia e colaboradores acharam um anticorpo chamado F16 que pode se ligar a qualquer de 16 subtipos do vírus da influenza A (Corti et al 2011a,b; Pinna et al., 2011). O anticorpo protege camundongos e furões (o animal-teste de escolha nestes casos) dos efeitos letais dos vírus e poderia também ser usado para a “imunização passiva” (sorotrapia) se seres humanos. Esta é, afinal uma grande notícia: aparentemente não estaríamos mais a mercê do surgimento de um mutante letal como o da “gripe espanhola”.

O anticorpo (F16), entretanto, não é uma vacina e Lanzavecchia afirma que a produção de tal vacina pode demandar anos de pesquisa, mesmo utilizando o F16 como guia daquilo que a vacina deverá estimular a produção (Turner, 2011). Esta é uma má notícia que revela que não sabemos ainda como produzir uma vacina útil. Não sabemos ensinar o organismo a produzir os anticorpos que desejamos que ele produza. O organismo nos desobedece, não podemos controlá-lo: ele segue a sua própria organização. A produção do anticorpo F16 só foi possível porque as regras de produção de anticorpos (imunoglobulinas) monoclonais in vitro são diferentes das regras vigentes no organismo.

Isto levanta muitas perguntas que, em parte, contrariam o entendimento que o público tem sobre a natureza e o funcionamento de vacinas anti-infecciosas. Desde 1890, os cientistas vêm dizendo ao público que o organismo produz anticorpos específicos para substâncias estranhas à sua composição, como aquelas que compõem os vírus, micróbios e parasitas. Vacinas contêm formas “atenuadas” destes agentes infectantes ou de seus produtos e os organismos vacinados produzem anticorpos que os protegem. Então, por que ainda estaria além de nosso conhecimento a fazer com que o organismo humano forme anticorpos como o F16?

Bem, porque a situação não é exatamente esta. Usualmente, imaginamos uma relação unívoca (na verdade, bi-unívoca) entre antígenos e anticorpos, como se a cada antígeno (ou detalhe antigênico; epitopo) correspondesse um anticorpo específico (paratopo). Na realidade, centenas ou milhares de imunoglobulinas podem funcionar como anticorpos para cada epitopo, com o qual reagem com diferentes graus de afinidade. E esta é uma população cambiante de imunoglobulinas, que varia no curso da imunização. Quais, exatamente, serão estes anticorpos depende de uma série de fatores, uns ligados ao antígeno e à forma de contato; outros ligados à genética e à história (epigenética) do organismo. A questão fundamental, porém, é que não ocorrem interações “instrutivas” entre antígenos e o organismo: ao antígeno não “ensina” nada que o organismo já não saiba fazer – o antígeno apenas “amplia” (ou reduz) um processo que já estava em curso antes de sua chegada. Esta é a ideia mais básica e importante de toda a imunologia.

Então, até que saibamos seduzir o organismo a fazer o que queremos – o F16 – para nos tornarmos imunes aos vírus da influenza, teremos que aprender ainda muito mais sobre um imenso enredamento de células e moléculas que, em seu operar, determina como operará em seguida: a epigênese do organismo.

Há poucos dias, uma nota no TheScientist (Williams, 2012) chamou minha atenção para um artigo da Science sobre vacinas (Lee et al., 2012)   A vacina em questão é usada para prevenir uma laringotraqueíte infecciosa (ILT) em galinhas, e contém um herpes-vírus recombinante “atenuado” que é administrado por via “oral”.

O uso de vacinas pela via “oral” adiciona várias complicações ao problema para quem, como eu, sempre está interessado em “tolerância oral”. Quando a vacina oral (Sabin) para a poliomielite Sabin (oral) substituiu a vacina Salk (intramuscular), frequentemente alunos me perguntavam se isto não era um paradoxo para aquilo que eu afirmava sobre a “tolerância oral”. Como poderia um antígeno aplicado por via oral, que é uma via usualmente “tolerizante”, resultar em imunização? Eu respondia que: a) nem sempre uma aplicação oral toleriza (Faria et al., 1993); e, b) uma vacina contendo um vírus vivo (atenuado), que infecta as células intestinais, como é a Sabin, é diferente da ingestão de um antígeno proteico e que, portanto, eu não saberia precisar o que se passa neste caso. Além disso, há algumas indicações de que a via oral pode, efetivamente, ter um efeito benéfico em algumas infecções experimentais (McSorley & Garside, 1999; Pinto et al., 2003).

Hoje, no entanto, creio que o problema é a perspectiva usual que se tem sobre a “tolerância” imunológica como inibição e não como estabilização, como creio que o processo efetivamente ocorre (Verdolin et al., 2001; Pordeus et al., 2009). Estes, evidentemente, são temas muito amplos para esclerecer em uma simples nota como esta, mas, de qualquer forma vou apontar o(s) problema(s).

O problema mais básico é que, na realidade, não entendemos ainda como adoecemos. Durante os surtos de poliemielite – que felizmente, com a vacinação, já não ocorrem – contou-me José Reynaldo Magalhães, da OMS, que era possível encontrar o mesmo vírus em entre 80 e 800 crianças infectadas que, a despeito de infectadas, não adoeciam. Porque adoecem (ficam paralíticas) exatamente estas crianças? Desde que a maioria das crianças não adoece, o simples contágio não é uma explicação suficiente. O que torna algumas crianças suscetíveis? Tenho sugerido que seja a incapacidade de manter sua “estabilidade dinâmica” linfocitária – seu “antagonismo imunidade/tolerância – mesmo em presença dos distúrbios desencadeados pela infecção viral (Pordeus et al., 2009). Sugiro que a vacinação consegue mais do que, simplesmente, desenvolver anticorpos neutralizantes: ela cria a possibilidade de manter esta “estabilidade dinâmica” linfocitária.

Quando falo em “antagonismo” imunidade/tolerância, penso nos sistemas naturais nos quais processos antagônicos não são adversários, como os músculos “antagônicos”, responsáveis pela flexão ou extensão de nossos membros; para que nossas pernas nos sustentem, ambos têm que se contrair, contrabalançar um ao outro. Não é tão difícil pensar em “imunização” e “tolerância” como processos “antagônicos” que se contrabalançam, sem serem adversários. Este antagonismo cria estabilidades dinâmicas, padrões que se conservam, como na reatividade das imunoglobulinas ditas naturais (Nóbrega et al., 2002; Madi et al., 2011).

Em nosso viver “ordinário” (comum, natural) realizamos o milagre de conviver em harmonia com milhares de vírus, bactérias, archeas, protozoários, fungos e parasitas multicelulares; o adoecer é algo “extraordinário” que se passa conosco. A existência de “portadores sãos” de agentes potencialmente patogênicos[1] e a mera vastidão do microbioma humana, anulam a crença de que o adoecer resulta de uma simples colisão com um agente infeccioso – o contágio.

A produção de anticorpos neutralizantes e facilitadores da inflamação e da fagocitose (opsonização), e, mais tarde, a ativação de linfócitos T específicos, tem sido a base do pensamento em imuno-proteção durante cerca de um século e meio. A dificuldade de inventar novas vacinas é testemunha de que esta não é uma explicação suficiente. É relativamente fácil desencadear uma reatividade progressiva (a “memória” imunológica) a produtos de agentes infectantes mas, regra geral, esta reatividade aumentada não se acompanha de um aumento na imuno-proteção. A chamada “imunidade inata”, hoje transformada na bioquímica farmacológica da inflamação, talvez tenha múltiplas outras respostas a oferecer.

Temos proposto que as vacinas anti-infecciosas devem sua efetividade à manutenção destas “estabilidades dinâmicas” durante infecções, e não à “memória imunológica” – uma reatividade aumentada – como usualmente se acredita (Pordeus et al., 2009). Há inúmeros exemplos de estados patológicos associados com expansões ditas “oligoclonais” de linfócitos, possibilitadas por uma redução da diversidade clonal normalmente envolvida nos eventos imunológicos. Propusemos que a parcela de indívíduos suscetíveis em uma população é exatamente aquela que desenvolveria expansões “oligoclonais” se expostas a um dado agente infectante. A vacinação promoveria um aumento na diversificação clonal que, então, impediria as expansões “oligoclonais” e o adoecer.

Se assim for; se a atividade imunológica realmente depende de um entrelaçamento entre os linfócitos e deles com o organismo; se as “estabilidades dinâmicas” são a base de nosso viver “ordinário”; e se as vacinas atuam pela diversificação clonal; então, poderíamos repensar a questão das vacinas. Entenderíamos sob outra luz por que “neutralização ampla” mecionada no rodapé (Burton et al.,2012) seria mais efetiva para a convivência ordinária com o HIV. E porque alguns recombinantes virais aumentam, em vez de reduzir, a gravidade de infecções. Enfim …

 

BURTON, D. R., PASCAL POIGNARD, ROBYN L. STANFIELD & WILSON, I. A. 2012. Broadly Neutralizing Antibodies Present New Prospects to Counter Highly Antigenically Diverse Viruses. Science 337: 183-186.

CORTI, D., SUGUITAN, A.L., JR., PINNA, D., SILACCI, C., FERNANDEZ-RODRIGUEZ, B.M., VANZETTA, F., SANTOS, C., LUKE, C.J., TORRES-VELEZ, F.J., TEMPERTON, N.J., WEISS, R.A., SALLUSTO, F., SUBBARAO, K. AND LANZAVECCHIA, A. (2011) Heterosubtypic neutralizing antibodies are produced by individuals immunized with a seasonal influenza vaccine. J Clin Invest 120, 1663-73. Turner, M.L. (2011) One antibody to bind them all. Nature News.   An antibody that recognizes all strains of influenza A could be a universal vaccine blueprint.

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[1] que é a regra, por exemplo, na malária humana pelo Plasmodium vivax ou pelos vírus Herpes simplex I e II (HSV-I e HSV-II).