Blog da SBI

Não apenas um recipiente

Não apenas um recipiente 
Nelson Vaz
blog SBI JAN-2014

                  A compreensão da relação entre o sistema imunitário para o organismo a que pertence tem sido dificultada pelo conceito de tolerância natural inserido na teoriade Seleção Clonal, que exige a eliminação ou inibição permanente de clones auto-reativos (proibidos). Nesta forma mais usual de ver, o organismo é simplesmente o recipiente do sistema imunológico, o lugar, o espaço ou dimensão em que expansões clonais acontecem; uma entidade a ser protegida, mas que não precisa de mais definição. De acordo com a teoria da evolução darwiniana, o “ambiente” também é simplesmente o espaço ou dimensão em que a seleção natural das espécies ocorre.

A origem e conservação de linhagens através da deriva filogenética natural proposta por Maturana & Mpodozis (1992, 2000) permitem descrever a participação do meio ambiente como um nicho ontogênico na conservação ou mudança de um fenótipo ontogênico. Como comentado por Vargas (2005):

“O organismo é o ponto de partida para a definição do seu nicho, e o próprio nicho pode ser distinguido como parte de um meio mais amplo que o contém. O meio, por conseguinte, não só participa como um recipiente em geral, mas opera fundamentalmente como o domínio da realização do nicho ontogênico dos sistemas vivos que ele contém. Ele fornece uma fonte independente de oportunidades para a mudança de fenótipos ontogênicos, e para a realização de variações no epigenesis ao longo da história da conservação e diversificação das linhagens.”

Do mesmo modo, o organismo e, dentro do organismo, o sistema linfóide com os seus órgãos e vasos linfáticos, fornece um nicho para o desenvolvimento e manutenção do sistema imune, representando uma fonte de oportunidades para a mudança de repertórios de linfócitos, e para a realização de variações na sua epigênese ao longo da história da conservação e diversificação destes linfócitos.

No prefácio de um livro que escrevemos há muito tempo (Vaz e Faria, 1993), Maturana escreveu:

“Quando renunciamos à ideia de um sistema imunológico principalmente defensivo, podemos ver o organismo como uma entidade dinâmica que vive em congruência com um ambiente que torna possível a sua existência. O organismo não está mais em oposição a um meio agressivo, mas sim está integrado ao meio. O meio interno, onde o sistema imunológico funciona não é simplesmente um recipiente, e adquire um caráter relacional dinâmico. O organismo não é mais um agregado de células, órgãos e funções, torna-se uma rede de produções moleculares e celulares que existe como um todo na realização desta dinâmica no meio. Mas, ao mesmo tempo, como uma rede de relações de produções moleculares e celulares, o organismo é também o domínio da realização de muitas outras redes relacionais que estão interligadas com ele e são configuradas como entidades em outros espaços. O espaço interno torna-se uma dinâmica molecular e celular fechada que define a identidade do organismo em vez de ser definida pelo organismo. “(Maturana, 1993)

A discriminação self-nonself

A proibição de clones auto-reativos, mais conhecida como discriminação auto-não-eu, é o cerne da teoria da seleção clonal. Embora quase universalmente aceita até alguns anos atrás, a teoria é presentemente insustentável por várias razões teóricas e experimentais. Teoricamente, ela é uma descrição de guerra, algo que impede a participação do sistema imunológico no desenvolvimento biológico e outros fenómenos fisiológicos, por exemplo, na relação rotineira diária do organismo com a sua dieta macromolecular e com produtos de uma microbiota comensal abundante e diversificada (Vaz et al., 1997). Ele também isola o sistema imunológico do organismo a que pertence e proíbe a conectividade entre os linfócitos, tornando impossível a proposta de teorias verdadeiramente sistêmicas. Além disso, a teoria contradiz evidências experimentais muito fortes, algumas das quais já existiam quando a teoria da seleção clonal foi proposta. Por exemplo, o efeito imunossupressor de raios-X é mais intenso quando a radiação é usada antes, em vez de durante ou logo após a exposição antigénica, quando a irradiação coincidiria com as expansões clonais estimuladas pelo antígeno (Taliaferro e Talliaferro, 1951). O mesmo acontece com drogas imunossupressoras, tais como hidroxiureia (Cumano et ai, 1986;. Aroeira et al., 1993). Estas experiências sugerem que as respostas imunes recrutam clones que já foram ativados antes do contato com o antígeno, e não é isso que a ideia seleção clonal propõe. A teoria foi incapaz de prever a importância do timo e dos linfócitos T (Miller, 1961) e negou a possibilidade de conexões entre os linfócitos e reatividade anti-anticorpo (idiotípica), que foi claramente demonstrada na década de 1960 (Oudin e Michel, 1963; Kunkel, 1970). A idiotipia incluía o fenômeno conhecido como enigma “Oudin-Cazenave “, que é definido no título do texto que descreve estes resultados: “Especificidades idiotípicas similares em frações de imunoglobulinas com diferentes especifcidades, ou mesmo sem função detectável de anticorpo.” (Oudin e Cazenave, 1971). Desenvolvimentos subsequentes confirmaram que a especificidade dos receptores clonais de linfócitos é degenerada ou poliespecífica (Wucherpfennig et ai, 2007;.. Wooldridge et ai, 2011) e que esta degeneração é relevante para o desenvolvimento e ativação de linfócitos, a em processos patológicos. Em si mesmo, esta poliespecificidade nega a possibilidade de discriminação self-nonself.

Acima de tudo, a discriminação self-nonself, ou é derivada de uma entidade cognitiva que separa o familar do invasor, como na compreensão do público, ou, se baseia na triagem de mutações aleatórias por um filtro seletivo natural, como originalmente proposto por Burnet (1959). Mas linfócitos, quer individualmente ou em populações, são incapazes de decisões cognitivas, e, no entanto, existem muitas evidiencias de ordem decorrentes da sua atividade, por exemplo, nos perfis ou “assinaturas” da reatividade de imunoglobulinas naturais, que são mantidas estáveis de forma robusta ao longo vida saudável (Nobrega et al, 2004;. Cohen, 2013). Assim, os linfócitos não agem aleatoriamente. A atividade imunológica é uma demionstração importante de ordem biológica, onde é difícil identificar uma entidade cognitiva. Em outros lugares, apresentei argumentos sugerindo que este aspecto cognitivo surge durante observações imunológicas e deriva das ações do imunologista agindo como um observador humano envolvido em na linguagem humana (Vaz, 2011).

Bibliography

Aroeira, L. G. S., C. R. Carvalho, et al. (1993). “Hydroxyurea before oral antigen blocks the induction of oral tolerance.” Braz.J.Med.Biol.Res. 26: 1057-1067.

Cohen, I. R. (2013). “Autoantibody repertoires, natural biomarkers, and system controllers.” Trends Immunol. Epub date 2013/06/19

Cumano, A., P. Vieira, et al. (1986). “Effects of hydroxyurea in vivo treatment on the antibody response in mice.” Ann Inst Pasteur Immunol 137D(3): 355-367.

Kunkel, H. G. (1970). “Individual antigenic specificity and diversity of human antibodies.” Fed. Proc. 29: 55-60.

Maturana, H. (1993). Prefacio. In Guia Incompleto de Imunobiologia. Imunologia como se o organismo importasse. N. Vaz and A. M. C. Faria. Belo Horizonte, COOPMED.

Maturana, H. and J. Mpodozis (2000). “The origin of species by means of natural drift.” Revista Chilena de Historia Natural 73:261-310 (2000) 73: 261-310.

Miller, J. F. A. P. (1961). “Immunological role of the thymus.”Lancet 278(7205): 748-749.

Nobrega, A., B. Stransky, et al. (2002). “Regeneration of natural antibody repertoire after massive ablation of lymphoid system: robust selection mechanisms preserve antigen binding specificities.” J Immunol 169(6): 2971-2978.

Oudin, J. and M. Michel (1963). “Une nouvelle forme d’allotypie des globulins du sérum du lapin apparement liée à la fonction et à la specificité anticorps.” C. R. Acad. Sci. (Paris) 257: 805-812.

Oudin, J. and P.-A. Cazenave (1971). “Similar idiotypic specificities in immunoglobulin fractions with different antibody functions or even without detectable antibody function.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 68: 2616.

Taliaferro, W. and L. Taliaferro (1951). “Effects of x-rays on immunity: a review.” J. Immunol. 66: 181-212.

Vargas, A.O.(2005) Beyond selection (Más allá de la selección) Revista Chilena de Historia Natural 78: 739-752, 2005

Vaz, N. M. and A. M. C. Faria (1993). Guia incompleto de imunobiologia. Imunologia como se o organismo importasse. Belo Horizonte, COOPMED.

Vaz, N. M., A. M. C. Faria, B. A. Verdolin, C. R. Carvalho(1997). “Immaturity, ageing and oral tolerance.” Scand. J. Immunol. 46: 225-229.

Vaz, N. M. (2011). “The specificity of immunological observations.” Constructivist Foundations 6(3): 334-351.

Wooldridge, L., J. Ekeruche-Makinde, et al. (2011). ” A single autoimmune T-cell receptor recognizes over a million different peptides. .” Journal of Biological Chemistry 287(2): 1168-1177.

Wucherpfennig, K. W., P. M. Allen, et al. (2007). “Polyspecificity of T cell and B cell receptor recognition.” Semin Immunol 19(4): 216-224.