Blog da SBI

A diversidade

A diversidade
Nelson Vaz
blog- setembro-2104

                  Tenho afirmado que uma baixa na diversidade linfocitária é patogênica, que múltiplas doenças – infecciosas, alérgicas, autoimunes – envolvem expansões “oligoclonais” (Vaz et al., 2006; Pordeus et al., 2009; Vaz and Carvalho, 2014). Vejo na imunopatologia, raízes histórico-sistêmicas (Cechi et al., 2004). Mas não há “clones patogênicos”; patogênicos são os clones que conseguem subverter uma harmonia preexistente entre muitos clones; a patogênese depende do que fazem estes muitos clones, quando perturbados de certas maneiras; depois, várias outras coisas também se tornam importantes. Assim como não há “clones patogênicos”, não há “células de memória”, porque a especificidade imunológica está sempre distribuída em milhares de clones distintos, com afinidades diferentes. Assim como a patogenicidade, a “memória” é uma propriedade “distribuída”, procurá-la em um único elemento e tentar ouvir o som de uma única mão batendo palmas.

Jerne foi o imunologista mais importante da segunda metade do século XX. A teoria clonal (Burnet, 1957; 1959), que modificou e substituiu sua “teoria de seleção natural da formação de anticorpos” (Jerne, 1955) foi um progresso em muitas direções, mas um retrocesso em outras.

Não chegamos a apreciar as razões que levaram Jerne a propor sua teoria. Com este nome que ele escolheu, parecia evidente que ele propunha a aplicação da seleção natural, de Darwin, à imunologia. E foi isto o que de fato ocorreu: a imunologia se tornou subitamente neodarwinista, preocupada com problemas biológicos, mais que imunoquímicos. E esta foi a abordagem seguida pela imunologia inteira desde então. Um golpe de gênio, portanto, que mudou a orientação de toda a imunologia. Mas ao seu biógrafo (Soderqvist, 2003), Jerne se queixava e dizia que não pensava em Darwin quando propôs sua teoria; não pensava sequer em Ehrlich (1900), com sua “teoria das cadeias laterais” (Ehrlich, 1900). Não pensava, enfim, em “seleção”. Pensava no substrato sobre o qual esta seleção operava, na imensa variedade de “anticorpos naturais”. Era nesta imensidão que ele pensava. Este é o aspecto mais importante da teoria e sua ausência no pensamento imunológico nos conduziu a muitas coisas fantasiosas, como “clones patogênicos” e “células de memória”. Convém apreciar mais de perto aquilo que espantava Jerne.

                  IgG no plasma

O número de Avogadro (6.22 x 1023) permite calcular quantas moléculas existem em uma “molécula grama” de uma substância. A molecula de IgG tem um peso molecular de mais ou menos 150 mil daltons e uma concentração no plasma de 1.5 a 15 mg/ml. Suponhamos que existe 1 milhão de variedades de anticorpos e que as mesmas estejam uniformemente distribuídas. Ao calcular quantas moléculas de cada variedade de anticorpo estariam presentes em cada mililitro de plasma, encontraríamos: (Para simplificar, uso o nº de Avogadro como 1024)

“molécula grama” da IgG = 150.000 g = 1.5 x 105 g = 1.5 x 108 mg
portanto, em 1.5 x 108 mg de IgG há1024 moléculas
portanto, em 1.5 a 15 mg IgG (em cada ml de plasma) há de 1015 a 1016 moléculas
portanto, se houvesse 106 variedades de anticorpos
haveria de 109 a 1010 moléculas de cada tipo em cada ml de plasma

Ou seja, haveria de um a dez bilhões de cada tipo de anticorpo em cada mililiitro de plasma. Foram cifras como estas que espantaram Jerne e o levaram à sua teoria de 1955. A teoria propunha que qualquer material estranho que penetre o corpo forçosamente se ligará a várias destas moléculas de anticorpos.

Jerne então propôs como este processo geraria a “memória” imunológica, como a formação de alguns anticorpos naturais seria amplificada – a maior preocupação de uma imunologia preocupada com germes e antígenos. O mecanismo que ele propôs estava errado, Burnet (1959) atentou para a origem celular dos anticorpos naturais, propôs uma estrutura clonal; propôs ainda a ideia de tolerância natural (self/nonself discrimination, doenças autoimunes). O grande sucesso de Burnet nos levou a esquecer Jerne e a imensa variedade de anticorpos naturais – ou a colocá-la em um segundo plano.

Mas Jerne estava propondo um processo “espontâneo”, natural, que fazia parte da construção do organismo, não apenas a maneira pela qual o corpo “responde” ao que não lhe pertence. Por que esta imensa variedade de “anticorpos naturais”, que preexiste à invasão de qualquer material estranho, evitaria reagir com o que não lhe é estranho, reagir com o próprio corpo e consigo mesma; os anticorpos poderiam reagir entre si, formar redes de conexões – uma ideia que Jerne só se atreveu a publicar vinte anos depois, na “teoria da rede idiotípica” (Jerne, 1974). Estes problemas ainda estão praticamente intocados sobre a mesa, ou, se preferirem, estão em nosso colo.

Burnet, sabemos todos, optou por proibir os clones auto-reativos e este foi um grave erro, porque eles estão ativos e são abundantes em animais sadios. A tolerância faz parte do viver adulto, mas é uma estabilização, e não uma inibição da reatividade específica (Verdolin et al., 2001).

Os problemas da imunologia, necessariamente, passam por esta imensa complexidade que espantou Jerne. A imunopatologia inteira, necessariamente, passa por distúrbios nesta complexidade. A lógica linear segundo a qual A se liga a B e leva à C nos conduziu ao brejo estagnado onde estamos. As ferramentas necessárias para o pensar histórico-sistêmico estão disponíveis (Cecchi et al., 2000; 2004). Ocorre que, como muitos já disseram: “Para fazer algo diferente, precisamos parar de fazer o que fazemos agora”.

Bibliografia

Burnet, F. M. (1957). “A modification of Jerne’s theory of antibody production using the concept of clonal selection.” Austr.J.Sci. 20: 67-69.

Burnet, F. M. (1959). The Clonal selection theory of acquired immunity. Cambridge, Cambridge University Press.

Cecchi, C., et al. (2004). “Answering Cuvier. Notes on the systemic/historic nature of living beings.”                                 Cybernetics And Human Knowing. 11(4): 11-19.

Cecchi, M. C., et al. (2001). “El ¿delito? de Aristóteles  (Aristotle’s crime?).” Revista Chilena de Historia Natural 74: 507-514.

Jerne, N. K. (1955). “The natural selection theory of antibody formation.”  Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 41: 849-857.

Jerne, N. K. (1974). “Towards a network theory of the immune system.”Ann. Immunol. 125C: 373-392.

Pordeus, V., et al. (2009). “Immunopathology and oligoclonal T cell expansions. Observations in immunodeficiency, infections, allergy and autoimmune diseases.” Current Trends in Immunology 10: 21-29.

Soderqvist, T. (2003). Science as autobiography. The troubled life of Niels Jerne. New York, Yale University Press.                  

Vaz, N. M., et al. (2006). “The conservative physiology of the immune system. A non-metaphoric approach to            immunological activity.” Clin Dev Immunol 13(2-4): 133-142.

Vaz,N.M.,Carvalho,C.R.,On the origin ofi mmunopathology.(2014) J.Theor.Biol., http://dx.doi.org/10.1016/j. jtbi.2014.06.006i

Verdolin, B. A., et al. (2001). “Stabilization of serum antibody responses triggered by initial mucosal contact  with the antigen independently of oral tolerance induction.” Braz. J. Biol. Med. Res. 34(2): 211-219.