Inéditos

A solução antes do problema

161022 – A solução antes do problema

“Às vezes – muitas vezes na ciência, e sempre na arte -, não se sabe

quais eram os problemas até depois que eles estejam resolvidos.

Então, talvez seja útil enunciar retrospectivamente quais problemas

foram resolvidos para mim pela teoria duplo vínculo. “

Gregory Bateson

 

Creio ter entendido algo fundamental sobre a atividade imunológica antes de compreender o problema que isto representa. Inicialmente quero deixar claro que não me envolvi com problemas teóricos de imunologia porque eles são atraentes, , mas sim porque não encontrava na teoria dominante – teoria de seleção clonal (Burnet, 1959) – uma solução para problemas que enfrentei em nossos experimentos. Certamente, o fenômeno que mudou irreversivelmente minha maneira de ver a imunologia foi a chamada “tolerância oral”, um fenômeno no qual literalmente tropeçamos ao final dos 1970. Francisco Varela, neurobiólogo ativo nas “ciências cognitivas”, tinha se juntado a nosso laboratorio com suas ideias sobre o “fechamento organizacional” dos sistemas biológicos. No trabalho que fazíamos ele compreendeu que a atividade imunológica – a “tolerância oral” e a operação do sistema imune, como um todo – assim como a operação do sistema nervoso, poderia ser descrita como a atividade de uma rede complexa multiconectada voltada sobre si mesma (“fechada” em sua organização). Deste entendimento surgiu o texto que escrevemos sobre “self and non-sense” (Vaz and Varela, 1978). Nos 40 anos que nos separam daqueles eventos, muita água passou por baixo da ponte e cheguei à ideia de uma fisiologia conservadora (uma organização “fechada”) para o sistema imune. Que problemas são prementes na imunologia atual e o que a fisiologia conservadora do sistema imune pode dizer sobre os mesmos?

Bem, o problema é o mesmo de 1976, isto é, a “tolerância oral”. Em uma reunião para celebrar seu 60º aniversário, Antonio Coutinho me disse que: “entendia tudo sobre o sistema imune, menos a tolerância oral”. Antonio tinha razão, porque a tolerância oral não é um mero detalhe da regulação de respostas imunes nas mucosas do corpo, como atualmente entendida: ela requer toda uma outra compreensão da atividade imunológica. A mudança no modo de ver o mundo microbiano, em geral, e a microbiota nativa dos organismos, em particular, forçará o desenvolvimento deste outro modo de ver nos próximos anos, fazendo o que a “tolerância oral” (a tolerância a alimentos) não conseguiu fazer.

O problema, enfim, é que, embora o organismo “reconheça” as proteínas da dieta e os produtos da microbiota nativa como “estímulos antigênicos”, e “responda” com alguns anticorpos contra os mesmos, ele não desenvolve uma “memória imunológica” (reatividade secundária) para os mesmos. Acontece que as proteínas da dieta e os produtos da microbiota nativa constituem a enorme maioria dos “estímulos antigênicos” aos quais o corpo é exposto em seu viver normal, fisiológico. Isto nos força a optar entre dois modos de ver. Podemos dizer que a grande maioria da atividade imunológica, aquela que lida com a dieta e a microbiota, é “reguladora”; que a atividade de células T-reguladoras, e outras alças de retrocontrole são a atividade mais frequente e abundante do sistema imune, e continuar a pensar em termos de estímulos, respostas e regulação das respostas. Ou, podemos abandonar a ideia de estímulos, respostas e regulação e entender a “tolerância oral” como uma manifestação da fisiologia conservadora do sistema imune.

E isto é perfeitamente possível porque está baseado em dados experimentais muito claros. A “tolerância oral” nunca é completa, isto é, animais tolerantes-orais a um antígeno X formam anticorpos anti-X em um nível inversamente propocional à dose (tolerizante) de X ingerida previamente. Estes animais tolerantes-orais a X, formam anticorpos anti-X, portanto, são apenas parcialmente “tolerantes”. Acontece que, embora desenvolvam anticorpos anti-X, estes animais não desenvolvem uma “reatividade secundária” a X. Mesmo quando repetidamente reinjetados com X em adjuvante, eles não alteram o nível de anticorpos anti-X que já formavam (Verdolin et al, 2001). E isto caracteriza um estado em que o animal nem aumenta sua resposta (não faz respostas secundárias) ao antígeno (não está “imune”), nem a suprime completamente; está “tolerante”. O animal adotou uma atividade conservadora.

Não é preciso recorrer a estes resutados experimentais para ver as coisas desta maneira conservadora. Normalmente, não aumentamos a reatividade específica a antígenos que ingerimos repetidamente como alimento, assim como, normalmente, não aumentamos (nem abolimos) a reatividade a produtos da microbiota nativa. Não desenvolvemos, enfim, uma “memória” de nossos alimentos ou de nossa flora intestinal, que constituem a maioria de nossos “estímulos antigienicos”. Este é o problema ao qual me referi acima: o problema que é resolvido pela fisiologia conservadora do sistema imune. Ou seja, não sabíamos qual era o problema até que encontramos sua solução.

Para constituir-se como uma explicação científica da atividade imunológica, a fisiologia conservadora do sistema imune precisa explicar outros fenômenos imunológicos e creio que ela pode propor uma explicação para a imunopatologia, ou seja, sugerir uma mecanismo geral para doenças infecciosas, alérgicas e autoimunes, ou melhor, para a participação da atividade imunológica na geração destes eventos patológicos. Porque quando optamos por ver a atividade imunológica como a de uma rede complexa multiconectada “fechada” sobre si mesma, isto é, uma rede “conservadora” de sua própria organização, que continuamente “compensa perturbações” geradas por sua própria atividade e por interações com o organismo do qual ela é um componente, veremos também a patologia desta rede como “perturbações” que a mesma tem dificuldade em “compensar”.

A característica mais notável do sistema imune é sua imensa diversidade de linfócitos, que assegura a conectividade entre os mesmos e é essencial para sua atiidade conservadora. Perturbações nesta atividade conservadora podem surgir de reduções da conectividade entre os linfócitos e esta redução pode surgir durante “expansões oligoclonais”, outro modo de dizer que a diversidade (clonal) foi reduzida. Linfócitos se expandem vigorosamente quando colocados em situações que os libertam da presença de outros linfócitos, por exemplo, quando são colocados em um organismo irradiado. Estas expansões (oligoclonais) carecem do equilíbrio que deriva do contato com muitos outros linfócitos e que prevalece nas populações (normalmente) heterogêneas de linfócitos.

Por que seriam patogênicos os linfócitos que se expandem vigorosamente quando colocados em circunstâncias em que ficam relativamente isolados? Porque linfócitos podem se dividir rapidamente, podem secretar dezenas de substâancias ativas sobre outras células e são células extremente móveis. Como exclamou o neurobiólogo Jorge Mpodozis quando lhe explicamos tudo isso: “São células perigosas, os linfócitos!” Co-autor de uma poderosa teoria sobre os sistema biológicos (Maturana and Mpodozis, 2000), Mpodozis não dizia isto de forma leviana. Ele propunha que o “sistema imune” pode ter surgido na deriva natural pela incorporação de células (perigosas) como os linfócitos à fisiologia do organismo. Ou seja, o surgimento do sistema imune protegeria o organismo da atividade potencialmente patogênica dos linfócitos. Esta é um variação curiosíssima da maneira usual de pensar sobre a atividade imunológica.

Se esta forma de pensar é ao menos minimamente credível, ela requer uma mudança radical na compreensão da atividade imunológica, na forma de ensinar e de fazer pesquisa em imunologia.