Inéditos

Compacto

180413

Para aprender imunologia  (compacto)

“O que a gente sentia

não tem mais sentido”

Lula Queiroga

Os termos buscados na construção de uma outra imagem da imunologia não devem ser os mesmos usados em sua fragmentação nos temas articulados em sua descrição atual, sob pena de enfrentarmos as mesmas perguntas e paradoxos. Nos últimos 50 anos, a humanidade aprendeu mais do que em toda a sua história pregressa e dispõe agora de novos meios de acesso e gerência do que foi aprendido. Na imunologia, não foi diferente. A teoria dominante há 60 anos defende uma reatividade específica por expansões de clones de linfócitos. Esta ideia foi mantida embora tudo a seu redor tenha mudado, creio eu, em virtude da dificuldade básica de substituir a visão estímulo-resposta-regulação por uma visão histórico-sistêmica. Quando  Jerne perguntou “O que precede a seleção clonal?” (Jerne, 1971) ele se referia a mudanças conservadoras em curso no organismo antes de qualquer abordagem, mudanças que constituem o estado padrãoo (“default”) do organismo, entendendo que a atividade imunológica não requer “estímulos” externos para existir. Há uma imunologia do organismo sadio, uma “imunologia da paz” à qual queremos nos referir. É impossível entender como surgiram as ideias na imunologia sem entender a imunologia e o que se segue é um roteiro ultra-curto e  enviezado em uma outra direção. Grosseiramente, divido a história em três períodos, aponto acidente, mal-entendidos e resultados que não se encaixam na forma usual de ver.

Periodo fundador

01 – A vacina contra a varíola

02 – A esperança de vacinas

03 – anticorpos contra as doenças – A soroterapia

04 – hemoglobunúria –  auto-agressão imunológica

05 – tolerancia oral – um modelo esquecido

Imunologia celular: segunda metade do século XX

06 – Medawar e a alo-tolerância; Jerne; Burnet

07 – reações transplante contra hospedeiro

08 – A barreira singênica

09 – a alo-reatividade

10 – Anticorpos Hiper-cíclicos

Contemporaneidade

11 – A microbiota nativa

12 – IgA naturais poli-específicas

13 – micro-quimerismo

14 – multiplicidade de agentes específicos

15 – Re-wilded mice

Periodo fundador

01 – A vacina contra a varíola

O texto original de Jenner (1798) afirma que a exposição ao pus da vacínia (cowpox, varíola bovina) protegia da varíola humana (smallpox) mas não protegia da própria vacínia (Jenner,1798; ver trecho abaixo). Este dado é estranho; a ideia usual é de que a vacina gera uma “memória”, reforça a reatividade ao vírus. Como pode o vírus da vacínia proteger contra a varíola e não proteger contra si mesmo? Para tornar as coisas mais difíceis, o vírus da vacínia desapareceu da natureza e os mecanismos da proteção gerada pela vacina não foram bem esclarecidos. Nada disso fala contra o enorme benefício trazido pela vacina contra a varíola, mas nos informa que a lição que aprendemos com ela, é mais confusa do que parece.

Tradução do techo original:

“É curioso observar que o vírus da vacínia (cowpox), embora torne a constituição insusceptível à varíola, deve, no entanto, deixa inalterada a reação à sua própria ação. Eu já produzi um exemplo para mostrar isso e agora corroborarei com outro. Elizabeth Wynne, que teve a varíola de vacas (cowpox) no ano de 1759, foi inoculada com material da varíola (humana), sem adoecer, no ano de 1797, e novamente pegou a varíola de vacas no ano de 1798 ..”. (pag 124 em Brock, 1961)

Referência básica:

Jenner, E. (1798) (1961). An inquiry into the causes and effects of the variolae vaccinae, a disease discovered in some of the western counties of England, particularly Gloucestershire,and known by the name of The Cow Pox. Milestones in Microbiology. T. Brock. Washington, American Association of Microbiology: 121-126

02 – A esperança de vacinas para todas as doenças

No início do século vinte, um diretor do Instituto Pasteur exclamou: “Uma doença, um germe, uma vacina” — supondo que logo haveria vacinas para todas as doenças. Isto não ocorreu; não foi possível inventar vacinas como se previa. A indução de uma reatividade aumentada (anticorpos etc.) para agentes infecciosos ou seus produtos (a memória imunológica) é fácil, mas, usualmente, não resulta em proteção. Desde o século dezenove ao presente, as vacinas têm surgido como sucessos empíricos. Não há um procedimento padrão para produzir vacinas nem está claro que pode haver uma regra. As doenças infecciosas são múltiplas e múltiplos são seus mecanismos patogênicos; igualmente variáveis devem ser os mecanismos protetores. Um artigo recente aponta onze variáveis importantes na suscetibilidade a doenças infecciosas: o microbioma, o inóculo, o sexo, a temperatura, o ambiente, a idade, chance, a história, a imunidade, a nutrição e a genética; com as iniciais destes termos (em inglês) os autores criam o termo MISTEACHING — “ensinando errado”

Referência básica:

Casadevall, A. and L. A. Pirofski (2018). “What Is a Host? Attributes of Individual Susceptibility.” Infect Immun 86(2): e00636-17.

Imunodominância. Uma das doenças epidêmicas humanas importantes é a influenza, para a qual é fabricada uma vacina diferente a cada ano, dada à alta mutabilidade dos virus. Há indicações recentes de que os anticorpos que surgem após a vacinação não são os mesmos que surgem na infecção natural (Chen et al., 2018). Na fronteira da pesquisa está a busca de uma vacina “universal” que proteja contra todas as cepas dos virus de influenza. A resposta imune a detalhes antigênicos  “dominantes” (salientes) do virus (as hemaglutininas) bloqueiam as respostas para outros antígenos (neuraminidase) que dariam proteção mais ampla (Corti et al.,2011 ). E há ainda o problema do “pecado antigênico original”, isto é, o organismo tende a repetir respostas que fez anteriormente a antígenos parecidos (Henry et al., 2018).

Referências básicas:

Chen, Y. Q., et al. (2018). “Influenza Infection in Humans Induces Broadly Cross-Reactive and Protective Neuraminidase-Reactive Antibodies.” Cell 173(2): 417-429 e410.

Corti, D., et al. (2011). “A Neutralizing Antibody Selected from Plasma Cells That Binds to Group 1 and Group 2 Influenza A Hemagglutinins.” Science 333(6044): 850-856.

Henry, C., et al. (2018). “From Original Antigenic Sin to the Universal Influenza Virus Vaccine.” Trends Immunol 39(1): 70-79.

Como funcionam as vacinas. No século dezenove, Pasteur acreditava que a imunização resultava do esgotamento de um elemento nutricional essencial (um micro-elemento, talvez) pelo germe atenuado (enfraquecido em laboratório); isto faria do corpo um terreno impróprio ao crescimento do (“imune” ao) mesmo germe em contatos futuros.  Mas logo surgiram vacinas eficazes com germes mortos (Smith, 2012) o que invalidou a hipótese de Pasteur. Meio século depois, a caracterização dos anticorpos e dos linfócitos, levou à crença de que estes são os componentes responsáveis pela imuno-proteção, mas os exemplos que demonstram isto claramente são raros.

Referência básica:

Smith, K. A. (2012). “Louis Pasteur, the father of immunology?”

Frontiers in Immunology 3(Article 68): 1-10.

O desconhecimento sobre a atenuação. Nas vacinas contra vírus, que são entidades com um pequeno numero de genes, passagens sucessivas por cultura de  tecidos ou por infecção em outras espécies, podem eventualmente gerar mutantes adequados ao uso em vacinas humanas. Foi isto o que aparentemente sucedeu com a vacina contra a febre amarela (Tany & Deprés, 2014). Mas esta mutação não foi provocada deliberadamente; não há como dirigir as mutações para o rumo desejado. Como em outros casos, o caso da febre amarela foi um golpe de sorte. Até hoje é impossível definir um prazo para obter, digamos, uma vacina efetiva contra o Zika-vírus. Décadas de pesquisas na fronteira do conhecimento foram incapazes de gerar vacinas efetivas contra, por exemplo, a AIDS, a malária ou a tuberculose.

Referências básicas:

Beck, A., et al. (2014). “Comparison of the live attenuated yellow fever vaccine 17D-204 strain to its virulent parental strain Asibi by deep sequencing.” J Infect Dis 209(3): 334-344.

Tangy, F. and P. Desprès (2014). “Yellow Fever Vaccine Attenuation Revealed: Loss of Diversity.” J.Inf.Dis. 209: 318-320.

Walker, L. M. and D. R. Burton (2018). “Passive immunotherapy of viral infections: ‘super- antibodies’ enter the fray.” Nature Reviews Immunology.

03 – anticorpos contra as doenças: a soroterapia

Depois do grande sucesso no tratamento de crianças com difteria pela antitoxina diftérica (soro anti-diftérico) obtida em animais, surgiu a esperança de que a transferência de anticorpos preformados (soroterapia. imunização passiva) servisse para tratar a maioria das doenças infecciosas. Estes experimentos falharam. A soroterapia funciona por “neutralização, isto é, quando anticorpos bloqueiam espacialmente a ligação de toxinas (difteria), ou de vírus que fazem um fase de viremia (como na poliomielite) a seus receptores no organismo. As extensas tentativas mal sucedidas com múltiplas doenças infecciosas sugerem que os anticorpos, por si só, não curam as doenças infecciosas bacterianas (há exceções, como a pneumonia pneumocócica) ou parasitárias.  Isto se aplica tanto aos anticorpos  convencionais (“anti-soros” policlonais) quanto aos anticorpos monoclonais tentados mais recentemente.

Nas últimas décadas desenvolveu-se empiricamente (sem dispormos de uma explicação) o emprego de altas doses de IgG por via endovenosa (IVIg) isoladas de misturas de milhares de doadores no tratamento do doenças de origem desconhecidas, como doenças autoimunes. A eficácia do tratamento é errática. 

Referências básicas:

Galeotti, C., Kaveri, S. V. & Bayry, J. (2017). “IVIG-mediated effector functions in autoimmune and inflammatory diseases.” Int Immunol. 29(11): 491-498

Graham, B. S. and D. M. Ambrosino (2015). “History of passive antibody administration for prevention and treatment of infectious diseases.” Curr Opin HIV AIDS 10(3): 129-134

Hey, A. (2015). “History and Practice: Antibodies in Infectious Diseases.”

Microbiol Spectr 3(2): AID-0026-2014

Hifumi, T., et al. (2017). “Clinical Serum Therapy: Benefits, Cautions, and Potential Applications.” Keio J Med 66(4): 57-64.

João, C., et al. (2018). “Passive Serum Therapy to Immunomodulation by IVIG: A Fascinating Journey of Antibodies.” J Immunol 200(6): 1957-1963.

Marston, H. D., et al. (2018). “Monoclonal Antibodies for Emerging Infectious Diseases – Borrowing from History.” N Engl J Med.

Sofia, M. A. and D. T. Rubin (2017). “The Impact of Therapeutic Antibodies on the Management of Digestive Diseases: History, Current Practice, and Future Directions.” Dig Dis Sci 62(4): 833-842.

Walker, L. M. and D. R. Burton (2018). “Passive immunotherapy of viral infections: ‘super- antibodies’ enter the fray.” Nature Reviews Immunology.

04 – A auto-agressão imunológica

Ainda no século dezenove, a hemoglobinúria paroxística (PNH) noturna foi o primeiro exemplo de “episódios hoje chamados de “auto-imunes”, nos quais anticorpos produzidos pelo próprio organismo participaam de lesões aos tecidos. O soro de pacientes de PNH contém anticorpos (hemolisinas) que reagem com as próprias hemácias (auto-anticorpos) quando o paciente é exposto ao frio; são crioglobulinas que se agregam no frio, ativam o sistema Complemento e destroem as hemácias. O paciente, então, “urina sangue” (hemoglobina na urina). Besredka (1901) afirmou que  a PNH não depende da auto-hemolisina, pois este anticorpo está também presente no soro de seres humanos sadios; a hemoglobinúria depende da ausência uma anti-hemolisina (neutralizante) que os indivíduos sadios também possuem, mas os doentes com hemoglobinúria não possuem.  Silverstein (1986) discute esta aparente contradição de que o corpo não forma anticorpos para seus próprios componentes (o horror autotoxicus) segundo a “lógica inexorável” de Paul Ehrlich.

Um segundo exemplo mais recente, é que todos os seres humanos, sejam quais forem seus grupos sanguíneos, possuem anticorpos (IgG e IgM) que reagem com hemácias A+; ou seja, indivíduos dos grupos A e AB possuem anticorpos anti-A, entretanto não lisam suas próprias hemácias porque possuem também anticorpos (anti-idiotípicos) anti-anti-A (Spalter et al., 1999).

Referências básicas:

Besredka, A. (1901). “Les autohémolysines naturelles.”

Ann Inst Pasteur 15: 785-807.

Silverstein, A. M. (1986). “Anti-antibodies and anti-idiotype immunoregulation, 1899-1904: The inexorable logic of Paul Ehrlich.” Cell.Immunol. 99(2): 507-522.

Spalter, S. H., Kaveri, S. V., Bonnin, E., Mani, J. C., Cartron, J. P., Kazatchkine, M. D (1999). “Normal human serum contains natural antibodies reactive with autologous ABO blood group antigens.” Blood 93(12): 4418-4424.

05 – Tolerância oral

Logo no início do século vinte, o fenômeno hoje conhecido como “tolerância oral”, foi descrito repetidas vezes, mas não despertou maior atenção. O termo “tolerância” se refere a uma inibição da reação imunológica específica, algo como um avesso da memória imunológica encontrada nas vacinações. Na “tolerância”, o contato com um antígeno, em vez de aumentar,  reduz a prontidão das respostas quando o contato com um antígeno se repete. O termo “oral” significa que a tolerância foi induzida pela ingestão do antígeno como um alimento, mas há indicações mais recentes de que o contato por outras vias mucosas e mesmo através da pele, pode gerar fenômenos similares à “tolerância oral”.

Besredka (1909) mostrou que a ingestão prévia de leite de vaca bloqueava a possibilidade de sensibilizar cobaias para o choque anafilático pela injeção de leite; Well e Osborne (1911) demonstraram algo similar com a zeína, um proteína do milho. Trinta anos mais tarde, Chase estudava as “dermatites de contato” em cobaias pela pincelagem repetida da pele com compostos altamente reativos com proteínas, como dinitrocloro-benzeno, quando são gerados eczemas. Talvez na tentativa de induzir “enterites de contato”, Chase introduziu os compostos por via digestiva e, para sua surpresa, não só as lesões digestivas não ocorreram, como a capacidade de sensibilização posterior da pele foi inibida (Chase,1946). Assim como ocorreu com os achado anteriores, os dados foram colocados na gaveta de fenômenos curiosos, para análise posterior.

Nos anos 1970, independentemente, em vários laboratórios, surgiram evidencias da “tolerância oral” (Vaz et al., 1977; 1997) . Desta vez, o fenômeno, com a denominação atual, às vezes estendida para “tolerância mucosa” (mucosal tolerance) foi muito expandido  e teve suas bases celulares e moleculares investigada. Criou-se inclusive a sociedade para o estudo da imunologia de mucosas, com um congresso independente que precede os congresso mundiais de imunologia, além de periódicos dedicados ao assunto (Weiner et al., 2011; Pabst and Mowat, 2012). Apesar disso, a ideia de que somos “tolerantes” a tudo o que ingerimos como alimento, e também produtos de nossa microbiota nativa, ainda não consta das primeiras páginas de livros-texto de imunologia e é ignorado pela maioria dos estudantes e não-especialistas. Experimentos mais recentes mostram que a tolerância é mais um travamento (tamponamento) do nível de resposta específica que uma inibição (Verdolin et al., 2001); a induçãoo da “tolerância oral” envolve ativação linfocitária e mudanças nas classe de imunoglobulinas ativas ( Castro Jr et al., 2012).

Referências básicas:

Besredka, A. (1909). “De l’anaphylaxie. Sixiéme memoire de l’anapjylaxie lactique.” Ann.Inst.Pasteur 23: 166-174.

Castro-Junior, A. B., , Horta, B.C., Gomes Santos, A.C., Cunha, A.P., Da Silva, R.S., Do Nascimento, R.S., Faria, A.M.C. and Vaz, N.M. (2012). “Oral Tolerance correlates with high levels of lymphocyte activity.” Cellular Immunology 280: 171-181.

Chase, M. (1946). “Inhibition of experimental drug allergy by prior feeding of sensitizing agents.” Proc.Soc.Exp.Biol.&Med. 61: 257-262.

Faria, A. M. C. and H. L. Weiner (2005). “Oral tolerance.”

Immunological Reviews 206: 232–259.

Pabst, O. and A. M. Mowat (2012). “Oral tolerance to food protein.”

Mucosal Immunol 5(3): 232-239.

Vaz, N. M., et al. (1977). “Inhibition of homocitotropic antibody response in adult mice by previous feeding of the specific antigen.” J. Allergy Clin. Immunol. 60: 110.

Vaz, N. M., et al. (1997). “Immaturity, ageing and oral tolerance.”

Scand. J. Immunol. 46: 225-229.

Verdolin, B. A., Ficker, S.M., Faria, A.M.C., Vaz, N.M., Carvalho, C.R (2001) “Stabilization of serum antibody responses triggered by initial mucosal contact with the antigen independently of oral tolerance induction.” Braz. J. Biol. Med. Res. 34(2): 211-219.

Weiner, H. L., da Cunha, A. P., Quintana, F. and Wu, H. (2011).

“Oral tolerance.” Immunol Rev 241(1): 241-259.

Wells, H. G. and T. B. Osborne (1911). “The biological reaction to vegetable proteins.”

J.Inf.Dis. 8: 66-78

Segunda metade do século XX

No período 1951-1961 surgiram os experimentos e as propostas teóricas que formaram o esqueleto da imunologia atual: (a)  linfócitos foram vistos como as células centrais na atividade imunológica; (b) inventou-se a tolerância imunológica, centrada na auto-tolerância (tolerância natural) como a ausência de reatividade do corpo a seus próprios componentes; (c) a ativação de linfócitos foi vista como um processo “seletivo”, em substituição a ideias anteriores que propunham a “moldagem” de anticorpos sobe moléculas de antígeno (Jerne, 1955; Burnet, 1957); e (d) foi caracterizada a participação do timo e dos linfócitos T na atividade imunológica.

Nos anos 1970, o estudo do controle genético da atividade imunológica levou à caracterização de genes Ir (Immune-response) ligados aos MHC (Major Histocompatibility Complex); também nos anos 1970, Jerne propôs a teoria da rede idiotípica, uma teoria sistêmica sobre a atividade imunológica. Nos anos 1980, o papel dos genes Ir foi esclarecido e levou à descrição do processamento/apresentação de peptídeos na ativação de linfócitos T.

Os itens 07-10 mencionam artigos que contradizem a forma usual de pensar.

06 – Medawar e a alo-tolerância (1953)

07 – Anticorpos heteroclíticos (Makela, 1965)

08 – A barreira singênica (Celada 1967)

09 – a alo-reatividade (Wilson, 1976)

10 – IgM gera IgM (anticorpos hipercíclicos) (Forni et al., 1980)

06 – Medawar e a alo-tolerância (1953)

Em 1953, Medawar e colaboradores produziram experimentalmente um estado de tolerância a transplantes de pele alogênica (entre linhagens de camundongos) pela injeção de células alogênicas nos animais receptores neonatos (Billingham, Brent and Medawar, 1953). Com base nestes resultados (e na teoria de seleção natural da produção de anticorpos de Jerne, 1955), Burnet criou a teoria de seleção clonal (Burnet, 1957; 1959) que domina até hoje o pensamento imunológico. Medawar e Burnet ganharam o primeiro Nobel de 1960 pela invenção do conceito de tolerância imunológica.

Os experimentos de Medawar com a tolerância neonatal foram repetidos (Bandeira et al., 1989) e mostraram que o tratamento neonatal ativa e aumenta as células alo-reativas. Esta é uma  conclusãoo oposta às conclusões anteriores de Medawar e de Burnet. Além disso, reações transplante contra hospedeiro (GvH) deveriam ter ocorrido em camundongos neonatos injetados com linfócitos de outra linhagem (GvH ver Simonsen, 1967); nos experimentos de Medawar elas não ocorreram por pura sorte na escolha do par de linhagens (CBA—> A/J).

As bases teóricas da seleção clonal proposta de Burnet (auto-tolerância, doenças auto-imunes, etc.) são falsas: auto-anticorpos e linfócitos (Coutinho, Kazatchkine and Avrameas, 1995) T auto-reativos ativados (Pereira, 1986) são comuns em organismos sadios.

Referências básicas:

Bandeira, A., et al. (1989). “Transplantation tolerance correlates with high levels of T and B lymphocyte activity.” Proc.Natl.Acad.Sci. 86: 272-276.

Billingham, R. E., et al. (1953). “Actively acquired tolerance of foreign cells.”

Nature 172: 603-606.

Burnet, F. M. (1957). “A modification of Jerne’s theory of antibody production using the concept of clonal selection.” Austr.J.Sci. 20: 67-69.

Burnet, M. F. (1959). The clonal selection theory of immunity.

Nashville/London, The Vandrbilt and Cambridge University Presses.

Coutinho, A., et al. (1995). “Natural autoantibodies.”

Curr Opin Immunol 7(6): 812-818.

Simonsen, M. (1967). “The clonal selection hypothesis evaluated by grafted cells reacting against their hosts.” Cold Spring Harbor Symp. 32: 517-524.

Silverstein, A. M. (2016). “The curious case of the 1960 Nobel Prize to Burnet and Medawar.” Immunology 147(3): 269-274.

Simpson, E. (2015). “Medawar’s legacy to cellular immunology and clinical transplantation: a commentary on Billingham, Brent and Medawar (1956) ‘Quantitative studies on tissue transplantation immunity. III. Actively acquired tolerance’. .” Phil. Trans. R. Soc. B 370(20140382).

07 – Anticorpos heteroclíticos (Makela, 1965)

Anticorpos heteroclíticos são aqueles que reagem melhor com um antígeno diferente daquele que induziu sua formação. Este fenômeno indica que o organismo “tem razões que a razão desconhece”

Referência básica:

Makela, O. (1965). “Single lymph node cells producing heteroclitic bacteriophage antibody.”

J. Immunol. 95(2): 378-386.

08 – A barreira singênica (Celada 1967)

São comuns na imunologia experimental as transferências de linfócitos entre animais histocompatíveis (singênicos). Nestes experimentos, o animal receptor é irradiado para inibir (destruir) seus linfócitos, sob a alegação de que isto permite a análise exclusiva da reação dos linfócitos transferidos. Celada mostra que se o animal receptor não for irradiado, sua reatividade específica (a formação de anticorpos) é fortemente inibida, ou seja, que há uma “barreira singênica” à transplantação de linfócitos. A barreira significa é radio-sensível e dependente da idade do animal receptor. Isto é grave porque experimentos de transferência adotiva (para receptores irradiados) formam a base da imunologia teórica.

Referência básica:

Celada, F. (1966). “Quantitative studies of the adoptive immunological memory in mice.

I. An age-dependent barrier to syngeneic  transplantation.” J.Exp.Med. 124: 1-14.

09 – A alo-reatividade (Wilson, 1971)

Contrariamente às expectativas de que o organismo reage imunologicamente mais ao que lhe é mais “estranho”, os linfócitos reagem mais intensamente (transformando-se em linfoblastos ativados) ao contato com linfócitos alogênicos (da mesma espécie animal) que a linfócitos xenogênicos (de outra espécie animal). Linfícots de rato reagem mais fortemente a linfócitos de outra linhagem ratos que linfócitos de camundongo, hamster, cobaias ou humanos. Esta diferença se torna ainda mais nítida em ratos germfree (Wilson and Fox, 1971). Estes dados favorecem a hipótese de que a atividade imunológica está mais ligada à detecção de células alogênicas (da mesma espécie animal) que de vírus, mricóbios e parasitas (Rinkevitch, 2004; 2011)

Referências básicas:

Wilson, D. B. and D. H. Fox (1971). “Quantitative studies on the mixed lymphocyte interaction in rats. VI. Reactivity of lymphocytes from conventional and germfree rats to allogeneic and xenogeneic cell surface antigens.” J Exp Med 134: 857-870.

Rinkevich, B. (2004). “Primitive immune systems: Are your ways my ways?”

Immunological Reviews 198(12): 25-35.

Rinkevich, B. (2011). “Quo vadis chimerism?”

Chimerism 2(1): 1-5.

10 – Anticorpos hipercíclicos (Forni et al., 1980)

Referência básica:

Forni, L., et al. (1980). “IgM antibodies induce the production of antibodies of the same specificity.” Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77: 1125-1128.

Contemporaneidade

11 – A microbiota nativa (McFall-Ngai, 2013; Gilbert, Sapp & Tauber, 2012; Dupré, 2012)

12 – IgA naturais poli-específicas (Bunker et al., 2015; 2017)

13 – Micro-quimerismo é a regra (Diershelius & Goulmy, 2012; Kinder, 2015; 2017)

14 – Múltiplos agentes em cada infecção (Balmer, 2011; Méthot & Alizon, 2014)

15 – Re-wilded mice (Beans, 2018; Willyard, 2018)

11 – A microbiota nativa (McFall-Ngai, 2013; Gilbert, Sapp & Tauber, 2012; Dupré, 2012)

A modificação radical no modo de ver o “mundo microbiano”, em geral, e a microbiota nativa humana, em particular, é a mudança mais de significativa no pensamento imunológico atual Dupré, 2012). Isto é relevante não apenas como uma nova posição em relação ao “mundo natural”, mas também porque a origem histórica da imunologia se deu no estudo de doenças infecciosas. A imensa diversidade e ubiquidade de micróbios e vírus e a constatação de que apenas uma diminuta parcela dos mesmos pode estar envolvida em doenças infecciosas, obriga a um outro entendimento. Em outro item (14), comento a constatação recente de que nestas doenças, usualmente, há uma pluralidade de formas do agente infectante que também se modificam durante a infecção. A complexidade destes eventos relativiza a ideia de que o contágio é determinante do adoecer: vários outro fatores ligados tanto ao hospedeiro quanto ao agente infectante são determinantes do curso dos acontecimentos. Mas não há duvida de que a microbiota nativa afeta essencialmente todas as atividades do hospedeiro, inclusive sua conduta, por exemplo, no consumo de alimentos.

Referências básicas:

Dupré, J. (2012). Processes of Life. Essays in the Philosophy of Biology.

Oxford, Oxford University Press.

McFall-Ngai, M., et al. (2013). “Animals in a bacterial world, a new imperative for the life sciences.” PNAS 110(9): 3229-3236.

Gilbert, S. F., et al. (2012). “A Symbiotic View of Life: We Have Never Been Individuals.” Quarterly Review of Biology 87: 326-341.

12 – IgA naturais poli-específicas (Bunker et al.,2015; 2017)

Uma adição muito recente ao pensamento imunológico foi a caracterização de IgA naturais poli-específicas com caractersticas que contrastam com tudo o que era previamente conhecido sobre a reatividade imunológica. (continua)

Referências básicas:

Bunker, J. J., et al. (2015). “Innate and Adaptive Humoral Responses Coat Distinct Commensal Bacteria with Immunoglobulin A.” Immunity 43(3): 541-553.

Bunker, J. J., et al. (2017). “Natural polyreactive IgA antibodies coat the intestinal microbiota.” Science 358(6361).

13 – Micro-quimerismo é a regra (Diershelius & Goulmy, 2012; Kinder, 2015; 2017)

Outra adição recente ao pensamento imunológico é a constatação de que somos todos “quimeras”, isto é, contemos células vivas, atuantes  de nossa mãe e, talvez, de irmãs e irmãos mais velhos, como resultado da gravidez vivípara normal. Esta constatação remete a problemas apontados por Medawar (1953) como sequela de sua caracterização da tolerância alogênico experimental (Billingham, Brent and Medawar, 1953): a não eleição do feto como um transplante alogênico envolve algum tipo de supressão da atividade imunológica materna— ou, alternativamente, um outra compreensão da própria natureza da atividade imunológica Nos Estados Unidos, em 2006, em um teste de paternidade pela disputa da guarda dos filhos uma mulher pelo DNA chegou a resultados espantosos. O DNA comprovou a paternidade no marido, mas negou a maternidade da mãe (Lydia Fairchild) ! As crianças foram geradas a partir de óvulos de uma irmã da mulher que morreu ainda na fase embrionária, de forma que a mulher deu a luz a sobrinhos, em vez de filhos; Lydia é uma quimera, irmã genética de si mesma.

Referências básicas:

Billingham, R. E., Brent, L. and Medawar, P.B. (1953). “Actively acquired tolerance of foreign cells.” Nature 172: 603-606.

Dierselhuis, M. P. and E. Goulmy (2012). “We are all born as microchimera.”

Chimerism 4(1): 18.

Kinder, J. M., et al. (2015). “Tolerance to noninherited maternal antigens, reproductive microchimerism and regulatory T cell memory: 60 years after ‘Evidence for actively acquired tolerance to Rh antigens’.” Chimerism 6(1-2): 8-20.

Kinder, J. M., et al. (2017). “Immunological implications of pregnancy-induced microchimerism.” Nat Rev Immunol 17(8): 483-494.

Medawar, P. B. (1953). “Some immunological and endocrinological problems raised by the evolution of viviparity in vertebrates.” Symp. Soc. Exp. Biol. 7: 320-338.

14 – Múltiplos agentes em cada infecção (Balmer, 2011; Méthot & Alizon, 2014)

Igualmente surpreendente e a demonstração de que, usualmente, as doenças infecciosas não envolvem uma única variedade (cepa, linhagem, mutante) do agente infectante, mas sim várias delas (Balmer, 2018). Por seu ritmo de reprodução (horas) vastamente mais rápido que o de seus hospedeiros, os agentes microbianos e virais “evoluem” durante a infecção e isto pode ter consequências graves, por exemplo, nas epidemias. É provável que dois cenários na história humana sejam exemplos de como esta variação teve efeitos catastróficos para as populações humanas: no campo de reassentamento de múltiplas espécies, na Mesopotâmia no paleolítico (10-5 mil anos atrás)(Scott, 2017); e, na interação dos conquistadores europeus com as populações nativas das Américas no século dezesseis (Black, 1972).

Referências básicas:

Balmer, O. and M. Tanner (2018). “Prevalence and implications of multiple-strain infections.”

The Lancet – Infectious Diseases 11(11): 868-878.

Dupré, J. (2012) “Processes of Life. Essays in the Philosophy of Biology”

Oxford, Oxford University Press

Methot, P. O. and S. Alizon (2014). “What is a pathogen? Toward a process view of host-parasite interactions.” Virulence 5(8): 775-785.

15 – Animais silvestres (Beans, 2018; Willyard, 2018)

Finalmente, literatura atual mostra um numero crescente de modelos experimentais que demonstram variações muito significativas de resultados experimentais quando são mudadas as condições de manutenção dos animais de experimentação — por exemplo: tamanho e qualidade das gaiolas; contato com animais de outras origens; etc.

Referências básicas:

Abolins, S., et al. (2018 ). “The ecology of immune state in a wild mammal, Mus musculus domesticus.” PLoS Biol 16(4): e2003538.

Beans, C. (2018). “What happens when lab animals go wild.”

PNAS 115 (13): 3196–3199.

Viney, M., et al. (2015). “The laboratory mouse and wild immunology.”

Parasite Immunol 37(5): 267-273.