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Dançando com o sistema imune

Dançando com o sistema imune
Nelson Vaz

blog – janeiro- 2013
140320 (originalmente 071214)

A teoria da rede idiotípica (Jerne, 1974a) tem agora mais de quarenta anos e definitivamente não conseguiu influenciar os princípios centrais do pensamento imunológico. Isso é lamentável porque era a única teoria que propunha algo diferente das descrições tradicionais de estímulo / resposta / regulação de fenômenos imunológicos. A teoria de seleção clonal (Burnet, 1957; 1959; Anderson & Mackay, 2014) e todas as suas variantes são teorias sobre o comportamento de clones de linfócitos, não sobre conjuntos de clones ou de um verdaeiro sistema imunológico. Em 1974, as idéias visionárias de Jerne sugeriam que os problemas levantados pela seleção clonal seriam substituídos por algo que ele chamou de “análise de sistemas”, mais de três décadas antes da atual revolta de interesse pela noção ainda nebulosa de “biologia de sistemas”. Cornish-Bowden, 2006, Hood et al., 2005, Keller, 2005, Kirschner, 2005, Kitano, 2002, Van Speybroeck et al., 2005). É fácil constatar que a previsão de Jerne não foi cumprida: “análise de sistemas”, o que quer que signifique agora, está ainda para atrair o interesse dos imunologistas.

Jerne introduziu a ideia de anti-anticorpos, ou anticorpos anti-idiotípicos, como uma maneira de interconectar clones de linfócitos em uma rede ou rede e evitar descrições de atividade imunológica como atomizada em clones isolados (específicos) que se expandem ou são impedidos de se expandir (tolerância) . No entanto, qualquer visão “sistêmica” as conexões entre os componentes do sistema são indispensáveis. A maneira mais simples de ligar clones de linfócitos entre si seria que les exibissem em seus receptores clonais um elemento distintivo exclusivo (um idiotopo) qie fosse “reconhecido” por outros linfócitos. Uma rede complexa como esta, repleta de multiconecções e interações entre os linfócitos, foi o que Jerne apresentou como o próprio sistema imune, mudando a visão da verdadeira natureza da atividade imunológica, que não mais estaria dispersa em clones independentes uns dos outros e do organismo (Jerne, 1972, 1973).

Em seu relatório anual de 1974 como Diretor o Instituto de Imunologia de Basileia para a Imunologia, Jerne escreveu:

Os elementos de reconhecimento aceitos atualmente são os locais de combinação (paratopos) (sítios combinatórios) dos domínios-V (regiões-V) que existem nas moléculas de anticorpo e na superfície dos linfócitos. Estes domínios-V também exibem idiotopos idiotopos, estruturas que são imunogênicas mesmo nos próprios indivíduos que produzem esses domínios-V; isso nos obriga a reconsiderar a validade de ideias “lineares” sobre o sistema imunológico (isto é, a noção de que a resposta imune dos linfócitos é unicamente dirigida pelo antígeno e é independente dos linfócitos e moléculas de anticorpos que não reconhecem este antígeno), em favor de uma noção de “rede” (ou seja, a ideia de que cada linfócito está sob vigilância contínua de outros linfócitos e de moléculas de anticorpos por interações idiotipo-paratopo). O facto de se ter demonstrado que os animais produzem anticorpos anti-idiotípicos para os seus próprios anticorpos comprova que estes anticorpos anti-idiotipos já estavam presentes no organismo, uma vez que a seleção clonal requer que os anticorpos estejam presentes antes de um estímulo antigênico. Para reconhecer todos os idiotopos, todos os anticorpos devem ser anticorpos anti-idiotípicos. Contrariamente às noções da década de 1960, que consideravam o enorme conjunto de paratopos (sítios combinatórios) de um sistema imune como um conjunto “aberto” de elementos reconhecedores, a maioria dos quais nunca encontraria um antígeno adequado, devemos agora aceitar que o sistema imune é essencialmente ” fechado “ou auto-suficiente a este respeito: o paratopo de qualquer domínio-V reconhecerá idiotopos em muitos outros domínios-V e o idiotopo de qualquer domínio-V será reconhecido pelos paráatopos de muitos outros domínios V (Jerne, 1974b). (ênfase adicionada)

Essa noção de “fechamento operacional” do sistema imunológico não foi mencionada de novo por Jerne, nem nos artigos que propuseram a teoria da rede (Jerne, 1973, Jerne, 1974a, b, c), nem em um importante artigo anterior (Jerne, 1971). Alguns anos mais tarde, Francisco Varela† e eu publicamos um artigo enfatizando que a noção de fechamento organizacional é central para a descrição adequada do sistema imunológico. O artigo recebeu comentários elogiosos de Jerne, mas permaneceu ignorado pelos imunologistas (Vaz e Varela, 1978).

Os princípios da teoria da rede têm conseqüências imprevistas não mencionadas (ou não reconhecidas) pelo próprio Jerne. O fechamento operacional do sistema imunológico é necessário para estabilizar a rede porque, se houver anti-anticorpos, haveria também anti-anticorpos, numa regressão infinita que faria o sistema explodir numa cascata de feed-forward (Gell . & Kelus, 1967). Em vez da ideia sistêmica de fechamento, Jerne usou a noção local de interações supressivas; ele propôs que a maioria das interações entre os linfócitos era supressiva, isto é, inibitória e, assim, perdeu a oportunidade de fazer uma proposta generalizadora. Este foi um ponto crucial porque, quando Jerne propôs que todos os anticorpos são auto-anticorpos (Jerne, 1974b, citado acima), a classe de imunoglobulinas que não são auto-anticorpos torna-se vazia e o prefixo “auto” (como em auto-anticorpo) torna-se sem sentido. Se todos os anticorpos são auto-reativos, os auto-anticorpos não são uma classe especial de entidades; não há mais sentido em doenças auto-imunes e conceitos relacionados. Assim, as teoria de rede é realmente incompatível com a ideia de discriminação self / nonself, uma noção que é central na teoria da seleção clonal. Isso geralmente não é reconhecido.

Como discutido abaixo, de um ponto de vista estrito, as noções de rede não são nem mesmo compatíveis com as noções de respostas imunes específicas, memória imunológica e tolerância, noções que foram definidas em termos de expansões e contrações clonais[1]. Mas a teoria de Jerne não forneceu explicações alternativas para esses fenômenos imunológicos e, como resultado, foi gradualmente esquecida (Coutinho, 1995; Eichmann, 2008).

 

Sistemas

Para abordar adequadamente estas questões, devemos primeiro considerar definições elementares sobre redes como sistemas. Em sua definição mais simples, uma sistema é uma coleção de elementos interligados nos quais interferir com um componente, influencia todos os outros componentes. Nosso principal interesse aqui são sistemas complexos e dinâmicos, como sistemas vivos. O que os sistemas dinâmicos complexos fazem? Como estudá-los?

Donella Meadows, que escreveu principalmente sobre sistemas sociais e econômicos, mas ofereceu conclusões gerais, disse que os sistemas são impossíveis de controlar e que só podemos “dançar” com eles (Meadows, 2000). O objetivo de “regular” um sistema é enganoso porque a própria noção de regulação é sinônima com a noção de sistemas. O conceito de homeostase é um segundo sinônimo para a ideia de sistemas dinâmico; não há sistemas “não homeostáticos”.

Essas ideias são formalizadas e amplamente expandidas por Maturana em sua Biologia da Cognição (Maturana e Varela, 1980; Maturana e Poerksen, 2004). Em sua maneira de ver, os sistemas não aceitam entradas e não têm saída, não podem ser estimulados e não respondem a nada; sistemas passam por perturbações como mudanças estruturais derivadas de sua própria dinâmica interna ou resultantes de sua interação com o meio em que operam. “Perturbação” é possivelmente um nome inadequado porque sistemas dinâmicos nunca alcançam em um estado “não perturbado”. Essas perturbações requerem mudanças compensatórias, caso contrário o sistema é destruído. Mas, perturbações não são entradas (estímulos; inputs) e mudanças compensatórias não são respostas (outputs). Perturbações e compensações referem ao funcionamento de uma entidade composta maior (o sistema) que é perturbada e sofre alterações compensatórias. Estímulos e respostas pertencem a um modo de ver ligado à ideia de causas, enquanto a noção de sistemas se relaciona a ideias como a de autonomia de operações e, como mencionado acima, à noção de fechamento operacional (Vaz e Varela, 1978).

Fechamento não significa isolamento. Esse ponto é frequentemente mal entendido até por imunologistas competentes que trabalham com redes idotípicas (ver Coutinho, 2003). Todos os sistemas operam em um meio com o qual interagem e todos os sistemas são necessariamente abertos para essas interações com o meio, embora permaneçam “fechados” em sua dinâmica, suas formas de mudar sua estrutura. Os sistemas nos lembram o provérbio francês: “quanto mais ele muda, mais permanece o mesmo”.

A organização de um sistema é aquilo que permanece invariante enquanto tudo pode mudar no restante do sistema. Sistemas dinâmicos, tais como sistemas vivos, substituem continuamente os seus componentes, isto é, alteram a sua estrutura, sem alterar a sua organização. A organização define a identidade de classe de um sistema. A organização “cadeira” é um conjunto de relações entre os componentes de uma cadeira (pernas, assento, encosto) que estão presentes em todas as cadeiras, independentemente da sua estrutura e suas mudanças estruturais. Quando essas relações são modificadas, as cadeiras se transformam em outra coisa. Além disso, as descrições funcionais não nos ajudam a compreender a organização dos sistemas; uma cadeira pode ser usado como um objeto para sentar, bem como para muitas outras funções (Figura 1).

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Figura 1; Damian Ortega (1997), “Puente” (Ponte); Foto Eduardo Eckenfels.
Inhotin, Museu de Arte Contemporânea, Brumadinho, MG, Brasil.

Os sistemas vivos são caracterizados por uma organização dinâmica auto-sustentável que Maturana denominou autopoiética, ou auto-produzida/auto-mantida (Maturana e Varela, Maturana e Mpodozis, Maturana, 2000; Maturana e Poerksen, 2004). No domínio estrutural, os organismos vivos podem ser descritos como máquinas moleculares que se produzem; e quando eles param de mudar dessa maneira particular – quando mudam seus modos de mudar – eles se desintegram e morrem.

Os sistemas vivos primários são células e organismos unicelulares, entidades autopoiéticas de primeira ordem. Em organismos multicelulares, sistemas autopoiéticos de segunda ordem, podemos distinguir sub-sistemas, como os sistemas nervoso e imunológico. Nosso objetivo é encontrar uma maneira adequada de descrever esses sub-sistemas e dizer algo sobre sua organização; Por exemplo, perguntar: O que permanece invariante no sistema nervoso? O que permanece invariante no sistema imune, apesar de sua atividade continua e sua substituição incessante de componentes celulares e moleculares?

 

O sistema imune

Essas questões não são comumente feitas porque a imunologia é inteiramente focada em um tipo especial de alterações da atividade linfocitária, chamadas respostas imunes específicas, que se acredita serem expressões de sua fisiologia. Por outro lado, estamos interessados em constância e conservação, sobre o que permanece invariante durante as variações (Vaz et al., 2006). Nosso objetivo é definir uma organização para o sistema imune, portanto, aquilo que permanece invariante em meio à variação.

Geralmente, seria considerado impossível entender como algo incrivelmenge complexo como um ser vivo é organizado. Entretanto, não é necessário descrever todos os componentes dos sistemas vivos e todas as relações entre eles para postular que eles se constituem como máquinas moleculares auto-produzidas e auto-mantidas, organizacionalmente fechadas. Não é necessário descrever todos os detalhes das relações entre neurônios para descrever o sistema nervoso como uma rede fechada de interações neuronais, em que estados relativos de ativação neuronal só podem levar a outros estados relativos de ativação neuronal. As atividades neuronais podem ser vistas como fechadas sobre si mesmas, começando e terminando dentro do próprio sistema nervoso (Maturana & Varela, 1980).

Também é importante lembrar que todo sistema opera em um meio, um meio que o torna possível e com o qual ele interage. O meio em que o sistema nervoso opera é o organismo do qual é um componente. O sistema nervoso é perturbado pela atividade do organismo e atravessa alterações estruturais compensatórias que, por sua vez, provocam perturbações no organismo – que mais uma vez provoca perturbações no sistema nervoso, em uma dança incessante que continua, enquanto o viver existe.

De forma semelhante, o sistema imune pode ser descrito como uma rede fechada de interacções de linfócitos, em que estados relativos de ativação de linfócitos só podem conduzir a outros estados relativos de ativação de linfócitos, isto é, as atividades de linfócitos estão fechadas sobre si mesmas e começam e terminam dentro da próprio sistema imune. O sistema imune está em contínua interação com o organismo do qual é um componente; é perturbado por sua própria dinâmica e por interações com o organismo e sofre mudanças estruturais compensadoras; por sua vez, essas mudanças provocam perturbações no organismo, que, mais uma vez, provocam perturbações no sistema imune, numa dança interminável que se prolonga enquanto o animal existe. A auto-discriminação é um pseudo-problema que dominou a imunologia por mais de meio século.

 

Contradições

Obviamente, da maneira tradicional de ver tudo isso soa absurdo e parece estar em flagrante contradição com o senso comum e uma abundante evidência experimental mostrando que tanto o sistema nervoso como o sistema imunológico interagem não apenas com o organismo ao qual pertencem, mas também, e talvez principalmente (nocaso do sistema nervoso), com o meio em que o organismo, como um todo, opera. Não é totalmente visível que o organismo forma anticorpos específicos contra antígenos invasores? E não é óbvio que esses anticorpos se ligam especificamente ao antígeno em uma variedade de testes in vitro? Não se acredita que os antígenos determinam (especificam) a formação de anticorpos? Apenas para mencionar um único exemplo:

“… Em humanos saudáveis, não previamente expostos ao vírus da raiva, cerca de 2% dos linfócitos B circulantes estão comprometidos com a produção de anticorpos que se ligam ao vírus. Estas células B expressam a molécula CD5, um marcador de membrana. Os anticorpos que estas células produzem são IgM polireactivas que exibem uma afinidade relativamente baixa para os componentes virais. Depois da imunização, diferentes células produtoras de anticorpos anti-vírus (IgG e IgA) aparecem consistentemente na circulação e aumentam de menos de 0,005% para mais de 10% das células B totais comprometidas com a produção de IgG e IgA, respectivamente. A maioria destas células B não expressam CD5 e produzem anticorpos mono-reactivos de elevada afinidade para o vírus da raiva.” (Ueki et al., 1990)

Isso parece tão óbvio. Como me atrevo a afirmar o contrário?

Essas crenças tradicionais são exemplos do que Maturana chama de “falácia de interações instrutivas” (Maturana, 2002). As mudanças estruturais que os sistemas dinâmicos sofrem em sua operação não podem ser e não são determinadas (especificadas) por interações com o meio em que operam; Essas interações só podem desencadear mudanças estruturais que são determinadas (especificadas) pela dinâmica do próprio sistema. Na verdade, é a estrutura do sistema que determina (especifica) quais elementos do meio podem interagir com o sistema; Exceto por alterações destrutivas, todas as mudanças que um sistema sofre são determinadas (especificadas) pelo próprio sistema.

Entretanto, como observadores, podemos descrever a operação de sistemas vivos em dois domínios separados não intersectantes: podemos ver sua estrutura organísmica / celular / a dinâmica molecular e, por outro lado, também podemos ver o organismo, como uma entidade inteira, interagindo com seu meio; e podemos notar que certas mudanças estruturais no organismo ocorrem concomitantemente ou imediatamente após certas interações com o meio; podemos, então, ser enganados e acreditar que as interações determinaram (especificaram, causaram) as mudanças estruturais. Mas não é assim. (Maturana, 2002, Maturana e Poerksen, 2004).

 

A especificidade das observações imunológicas

Como os antígenos, portanto, podem provocar a formação de anticorpos específicos? A resposta a essa pergunta exige muito mais do que uma revisão radical de crenças sobre a imunologia: ela nos convida a considerar o papel crucial desempenhado por ações humanas deliberadas coordenadas pela linguagem humana (Maturana, 2002) na geração de achados experimentais, que são usualmente considerado objetivos.

Na nossa maneira de ver, “anticorpos” são etiquetas funcionais coladas em imunoglobulinas naturais por meio de testes serológicos projetados e realizados exatamente com o objetivo específico de caracterizar e / ou quantificar sua própria presença. Anticorpos específicos são tautologias criadas pelo nosso modo de observação (Vaz, 2011a, b, c).

Em nossa maneira de ver, “anticorpos” são imunoglobulinas naturais nas quais foram coladas etiquetas funcionais por meio de testes serológicos projetados e realizados com o objetivo específico de caracterizar e / ou quantificar sua própria presença. Anticorpos específicos são tautologias criadas pelo nosso modo de observação (Vaz, 2011a, b, c).

As imunoglobulinas naturais e anticorpos específicos deveriam ser descritos em domínios diferentes. As imunoglobulinas naturais emergem espontaneamente num compartimento intracelular livre de antígenos e são então colocadas na membrana dos linfócitos B, onde se tornam BCR (receptores clonais de células B). Como BCR, estas moléculas podem ligar uma variedade de elementos presentes na sua vizinhança. A maioria deles irá ligar moléculas que são componentes do próprio organismo, incluindo outras imunoglobulinas (Varela e Stewart, 1990), mas também uma variedade de outras moléculas (Nóbrega et al., 2002; Merbl et al., 2007). Alguns destes ligantes, no entanto, podem ser moléculas invasoras que não foram produzidas pelo organismo, tais como materiais derivados do intestino, como componentes da dieta e também produtos da microbiota intestinal, ou, derivados de infecções anormais por vírus, germes ou parasitas. Ambos os tipos de reações – isto é, os desencadeados por materiais derivados de fontes internas ou externas – podem contribuir para a ativação e diferenciação do linfócito B, com ou sem a “ajuda” dos linfócitos T, para produzir e segregar imunoglobulinas com a mesma especificidade do BCR oara o fluido extracelular. Algumas destas imunoglobulinas podem então ser identificadas na circulação como anticorpos específicos por testes serológicos.

Ao descrever essa seqüência de eventos, nos movemos entre dois domínios separados de descrição. As imunoglobulinas naturais são produzidas sem alvos definidos; por outro lado, a especificidade de anticorpos é atribuída a algumas destas imunoglobulinas por meio de testes que foram concebidos com exatamente esta direcionalidade. Em suma, as imunoglobulinas são componentes estruturais do organismo, enquanto que anticorpos específicos são rótulos funcionais que emergem nas coordenações de ações entre imunologistas. Como entidades, os anticorpos são mais como verbos, do que substantivos. E se abordarmos as imunoglobulinas naturais dentro dessa nova maneira de ver, algumas de suas propriedades conhecidas adquirem um significado diferente.

A poli-reatividade e seus aspectos ocultos

Há muito tempo, reconhece-se que as imunoglobulinas naturais podem ser poli-reativas (Varela e Stewart, 1990). A noção de que anticorpos específicos admitem “reações cruzadas” está presente desde a origem da prática imunológica. A primeira e mais eficaz vacina anti-infecciosa, contra a varíola, é um exemplo flagrante de reatividade cruzada, pois a imunidade ao vírus da varíola é conseguida pela exposição a um vírus diferente: o vírus vaccinia. Existem exemplos de testes sorológicos clinicamente importantes que exploram reações cruzadas, dos quais o teste de Wassermann para o diagnóstico da sífilis é um exemplo que motivou um livro importante na filosofia da ciência (Fleck, 1935); mas há vários outros casos, como a reação de Paul Bunnel para o diagnóstico de mononucleose infecciosa. Mas a reatividade cruzada nos testes sorológicos é apenas uma das muitas consequências das imunoglobulinas poli-reativas e não aquelas que queremos focar neste momento.

Durante o desenvolvimento de linfócitos B, as imunoglobulinas são montadas por mecanismos de reorganização de segmentos genéticos, que se acredita que ocorrerem aleatoriamente; um grande número de estruturas diferentes (regiões V) é gerado, mas, devido à aleatoriedade do processo, algumas das moléculas produzidas são auto-reativas. Seria essa auto-reatividade prejudicial ao organismo, como geralmente se propõe, ou seria um aspecto essencial da organização do sistema imune, como acreditamos ?.

Uma possível explicação para a poli-reatividade é que o “bolso” de ligação de antígeno (o paratopo) de muitas moléculas de anticorpo é mais flexível do que se pensava anteriormente e pode mudar a conformação para acomodar diferentes antígenos (Notkins, 2004). As imunoglobulinas naturais polireactivas, especialmente a IgM, têm sido indicadas como a principal fonte de uma “auto-reatividade fisiológica”. No entanto, esta não é uma descrição adequada da situação porque esta auto-reatividade é concedida quase como uma indulgência, como acessória para uma resposta dirigida principalmente para fora, para alvos antígenos externos.

A poli reactividade das imunoglobulinas naturais inclui outras imunoglobulinas entre os seus muitos ligantes internos e isto tem consequências imprevistas. A poli-reatividade tem sido considerada um artefato gerado durante procedimentos de isolamento que desnaturam parcialmente as imunoglobulinas (McMahon e O’Kennedy, 2000, Bouvet et al., 2001), mas isso é altamente improvável. As imunoglobulinas poli-reativas podem ser colhidas nos sobrenadantes frescos de culturas de células B que não foram submetidas a nenhum procedimento de isolamento adicional. Além disso, quando as imunoglobulinas monoclonais são testadas em misturas complexas de ligantes, raramente formam elas bandas únicas, isto é, a maioria delas reagede forma detetável com muitos ligantes. Assim, a poli-reatividade parece ser uma propriedade natural de imunoglobulinas, especialmente das IgM, mas também presente em IgG e IgA.

A primeira consequência, a mais notável imprevista, da poli-reatividade das imunoglobulinas naturais é que, quando isoladas do soro, exibem “neo-reatividades” ocultas; elas passam a reagir com uma grande variedade de ligantes, com os quais não reagiam enquanto estavam no soro não fracionado. Estas reatividades “ocultas” desaparecem novamente quando são adicionadas ao soro (Adib et ai, 1990, Benerman et ai, 1993, Sigounas et ai, 1994)

O problema das imunoglobulinas poli-reativas não recebe muito destaque no estudo da imunologia porque é visto como uma imprecisão; as reações cruzadas são vistas como eventos negativos na forma dominante de conceber imunidade específica; outro empecilho é a possibilidade de auto-reatividade, que normalmente é vista como não natural e potencialmente patogênica. Mas os anticorpos poli-reativos dificilmente podem ser ignorados.

Embora geralmente considerada uma fração menor e excepcional de anticorpos naturais, a poli-reatividade pode, na verdade, ser algo que se estende a todas as imunoglobulinas. Uma grande proporção de células B circulantes de indivíduos saudáveis está comprometida com a produção de anticorpos IgM que são poli-eativos e ligam uma variedade de antígenos de origem externa e também componentes do organismo. Em contraste, frequências significativamente mais altas de precursores de células que produzem auto-anticorpos IgG mono-reativos para antígenos da tireóide (tireoglobulina e antígenos de microsomas tireoidianos) e ssDNA foram encontradas na doença de Hashimoto e em pacientes com lupus eritematoso sistêmico, respectivamente (Nakamura et al., 1988). A reatividade da IgG em soro de camundongos normaiscom os antígenos da actina e da tubulina, com ADN e TNP de camundongos é muito baixa em comparação com a IgM, mas esta atividade foi consideravelmente aumentada quando a IgG foi separada do soro, por cromatografia de afinidade; mas não foi observada qualquer diferença na reatividade de IgM. A adição de IgM a IgG isolada a partir do mesmo soro resultou na inibição da ligação de IgG a estes antigenos (Adib et al., 1990). As auto-reatividades da IgG são apenas marginalmente expressas em soros não fracionados devido a interacções IgM-IgG, IgG-IgG e outras, ainda não identificadas (Berneman et al., 1993).

Em outros estudos, o plasma humano mostrou apenas uma reatividade mínima, se é que alguma, medida por ELISA, com um painel de antígenos; por aua vez, a afinidade por IgM purificada do plasma mostrou muito mais reatividade com o mesmo painel de antígenos. Quando o plasma foi adicionado de novo à IgM purificada por afinidade, a reatividade da IgM com antígenos foi completamente inibida. Quando a IgM purificada por afinidade foi purificada por afinidade uma segunda vez por passagem através de colunas específicas de antígenos (por exemplo, a insulina ou o Fc de imunoglovulinas, ou beta-galactosidase), os anticorpos eluídos se ligavam não apenas ao antígeno utilizado para a purificação, mas também a um painel de antígenos não relacionados, indicando que os anticorpos eram poli-reativos. Concluiu-se, portanto, que anticorpos IgM poli-reactivos estão presentes na circulação mas são mascarados por ligação a antígenos circulantes (Sigounas, et al., 1994).

Em resumo, tanto anticorpos IgM como IgG incluem uma parcela substancial de anticorpos poli- reativos. Além disso, a existência universal de conexões idiotípicas amplifica esse problema, porque as imunoglobulinas monospecíficas podem ter conexões diretas ou indiretas com as multiespecíficas.

Uma segunda implicação não menos importante da poli reatividade é que as imunoglobulinas produzidas in vitro são usualmente estudadas como se fossem representativas das imunoglobulinas presentes no soro sanguíneo. Isto pode ser uma suposição enganosa porque as imunoglobulinas nascentes têm de percolar os tecidos do corpo antes de se acumularem na circulação e todas as que se ligam aos componentes do corpo serão rapidamente removidas. O exemplo mais drástico dessa situação são as imunoglobulinas que têm sido chamadas de “autocorpos”, porque reagem com elas mesmas e são removidas imediatamente após serem secretadas pelas células produtoras, se conseguirem escapar da agregação intracelular (Kang e Kohler, 1986; Kaveri et al., 1990, 1991).

Um terceiro aspecto importante das imunoglobulinas naturais é o fato de apresentarem padrões de reactividade robustos e estáveis revelados em reações a misturas complexas de ligantes de proteínas (extractos de tecidos e de bactérias) em formas modificadas de Imunoblotting (Nóbrega et al., 2002) ou coleções de centenas de diferentes proteínas purificadas colocadas em micro-arrays (Merbl et al., 2007; Madi et al., 2012). Achados semelhantes sobre o repertório de células T podem estar no horizonte (Davis, 2007;)

Essas ideias são importântes por sua implicação na maneira como pensamos sobre a fisiologia da atividade imunológica. A análise de repertório de linfócitos é uma grande promessa no diagnóstico de doenças imunológicas, como infecções, alergias e doenças auto-imunes.

 

Bibliography

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[1] A noção de mecanismos e componentes reguladores, como as células T-reguladoras (Tregs) podem ser vistos como referâncias indiretas à ideoa de “sistemas” ou como um reconhecimento, ainda tangencial, à ideia de integração, inteireza.