Blog da SBI

Dois aspectos

Dois aspectos
Nelson Vaz
blog da SBI abril – 2015

Dois aspectos em que a imunologia difere das demais atividades biológicas são; (a) a formação aparentemente aleatória de receptores celulares, alguns dos quais (BCR) são depois expressos em imunoglobulinas (detectadas como anticorpos); e, (b) o fato de que essa formação deriva de processos somáticos, em contraste com os demais receptores, que são herdados diretamente dos ancestrais do organismo. Este segundo aspecto é claramente exposto por Herman Eisen em uma revisão recente (Eisen and Schlesinger, 2015):

“Os temas científicos recorrentes nesta historia (da imunologia) têm sido o reconhecimento de antígenos e a questão de como o sistema imune pode reconhecer e discriminar entre uma variedade quase ilimitada  de estruturas, Em todos os outros sistemas biológicos, a capacidade para o reconhecimento e a discriminação molecular é talvez igualmente impressionante, como no reconhecimento de substratos por enzimas,  e hormônios por seus receptores, mas esta capacidade evoluiu através de sucessivas gerações e um tempo muito longo através da seleção natural Darwiniana. No sistema imune, no entanto, é durante a vida de cada indivíduo que uma seleção natural como a Darwiniana também ocorre, com amplas variações celulares e moleculares que permitem a seleção por substâncias estranhas (chamadas antígenos) que estabelecem a capacidade de responder e reagir especificamente contra todos os tipos de estruturas, incluindo novos patógenos e estruturas nunca encontradas anteriormente na evolução de nossa espécie ou que, na verdade,nunca existiram na natureza.  O grupamento 2-4-dintrofenil (DNP) a ser logo introduzido em nossa discussão é um bom exemplo. Como um produto de síntese da química orgânica, ele serve como representante do universo dos antígenos. Como Herman disse em uma Harvey Lecture cerca de 40 anos atrás”…na resposta evocada por esta pequena estrutura sintética, com seus treze átomos,  parcem estar refletidos todos os aspectos fundamentais das respostas imunes do mundo dos vertebrados ao universo dos antígenos (Eisen, 1966).”

Chamo a atenção para a expressão “…Em todos os outros sistemas biológicos…” porque Eisen quer focalizar algo muito estranho e próprio da atividade imunológica – o fato de ser um processo essencialmente somático, epigenético; algo que a estrutura genética permite, mas não determina diretamente. Talvez não sejam diferentes “…todos os outros sistemas biológicos…”, mas certamente o são em sua maioria. Refiro-me aqui ao outro sistema relacional dos metazoários, o sistema nervoso, que também depende fundamentalmente de processos somáticos em seu desenvolvimento.

Mas chamo a atenção para um segundo aspecto intrigante do mesmo processo a que Eisen se refere, qual seja, que a montagem dos receptores linfocitários tem a peculiaridade de não estarem orientados a um alvo específico, com o certamente está a grande maioria dos receptores celulares. Como se explica que o organismo sintetize uma grande variedade de receptores celulares que não têm um destino definido, alguns que podem, inclusive reagir com o grupamento DNP, uma estrutura artificial que nunca existiu antes na natureza?

Então são dois os mistérios, apesar de embutidos em um só: (a) há um processo somático de grande complexidade, que gera uma enorme diversidade de receptores celulares que, além disso, (b) não possuem alvos definidos.

A explicação talvez resida na origem filogênica dos linfócitos, hoje atribuída à transfecção com genes virais (Rag1-Rag2), capazes de codificar recombinases que embaralham segmentos gênicos na construção das regiões variáveis dos receptores linfocitários. Importante para os vírus que o gerou, este embaralhamento gênico deu origem a células perigosas para o organismo multicelular em que surgiu – um peixe mandibulado no passado remoto. Em outro local, discutimos de forma mais extensa uma hipótese de como o organismo vertebrado pode ter  domado este novo tipo celular e o inserido em atividades fisiológicas (Vaz and Carvalho, 2014). É uma hipótese curiosa porque inverte o sentido usual com o qual pensamos na imunologia: em vez de defender o corpo contra materiais estranhos, a atividade imunológica – o sistema imune – pode ter surgido para proteger corpo contra os linfócitos.

Eisen, H.N. 1966. The Immune Response to a Simple Antigenic Determinant,

The Harvey Lectures. Ser. 60. New York/London: Academic Press

Vaz, N. M. and C. R. Carvalho (2014). “On the origin of immunopathology.” J Theor Biol 10.1016/j.jtbi.2014.06.006.