Francisco Varela

Immu-knowledge (O conhecer do sistema imune) Varela & Anspach 1991

Immun-knowledge[1] [2]

O conhecer imunológico

O processo de individuação somática

Francisco J Varela e Mark Anspach

 

I – Uma Troca de Metáforas

A função padrão atribuída à imunidade é proteger o corpo do assalto de infecções externas. Supostamente, o sistema imune produz defesas contra invasores, e também células vigilantes que destroem os patógenos e mantêm o corpo livre de coisas estranhas (nonself). Todo livro-texto de imunologia começa com uma definição da imunologia como o estudo destas respostas imunes. Um número recente da revista Time tinha como tema a estória completa da imunologia com diagramas de pelotões de soldados prontos para a batalha.

O discurso imunológico gravita ao redor de metáforas militares de uma forma tão intensa quanto as ciências cognitivas costumavam gravitar ao redor da metáfora do computador digital. Nosso propósito aqui é introduzir uma metáfora substancialmente diferente (ênfase adicionada) e um outro arcabouço conceitual para discutir a imunidade, uma abordagem que enfatiza o aspecto “cognitivo” dos eventos imunológicos. Embora o termos “cognitivo” possa soar forte demais para muitas pessoas, me parece útil introduzi-lo aqui, quanto mais não seja para estabelecer um contraste nítido entre a metáfora cognitiva e a metáfora de imunidade como defesa. Por enquanto, concordemos em usar o termo “cognitivo” no mesmo sentido vago que ele tem ao ser aplicado a outros processos biológicos, tais como cérebros e ecossistemas e não exclusivamente aos processos mentais e linguísticos dos seres humanos.

A noção alternativa que sugerimos pode ser comparada à noção de Gaia, que sugere que a atmosfera e a crosta terrestre em suas configurações atuais (a composição gasosa do ar, a química dos oceanos, a forma das montanhas, e assim por diante) não podem ser explicadas sem a parceria direta da vida na Terra. Estamos acostumados a pensar na biosfera como algo restrito e adaptado a seu ambiente terrestre. Mas a hipótese de Gaia propõe que há uma circularidade nisso: que este ambiente terrestre é, ele próprio, resultado do que a biosfera faz a ele. Como diz James Lovelock, metaforicamente: “Nós vivemos do hálito e dos ossos de nossos ancestrais. Como resultado, a biosfera inteira, a Terra “Gaia” tem uma identidade como um todo, é uma unidade adaptável e plástica, que se formou através do tempo em uma parceria dinâmica entre a vida e o ambiente terrestre.”

Aqui não estamos preocupados com o mérito científico desta ideia que Jim (James Lovelock) discute em outra seção deste livro. Vamos transpor esta metáfora para a imunobiologia e sugerir que o corpo é como a Terra, um ambiente com uma textura que permite a existência de populações de indivíduos altamente diversificados e interativos. Os indivíduos neste caso (vendo o corpo como Gaia) são as células brancas do sangue, ou os linfócitos que constituem o sistema imune. Os linfócitos constituem uma coleção diversificada de espécies, cada qual diferenciada por marcadores moleculares ou anticorpos que seus membros exibem em suas membranas plasmáticas. Como espécies vivas em um ecossistema, os linfócitos são também geradores potentes de diversidade; estas populações linfocitárias estimulam ou inibem o crescimento umas das outras. Os anticorpos e outras moléculas produzidas pelos linfócitos são, de longe (cerca de um milhão de vezes mais) a coleção mais diversificada de moléculas produzida pelo corpo, e há mecanismos sofisticados que asseguram sua constante mudança e diversificação a todo momento.

A rede de linfócitos opera em harmonia com sua ecologia natural, o ambiente somático do corpo, que determina quais espécies de linfócitos podem existir. Mas, como em Gaia, os linfócitos existentes alteram a cada momento todos os perfis moleculares do corpo. Então, como adultos, adquirimos nossa identidade molecular através da parceria entre o sistema imune e o corpo que vai se construindo através da vida, e adquirindo uma configuração única, original. Como uma versão microcósmica de Gaia.

Tentemos agora dar concretude a esta visão alternativa dos eventos imunológicos trocando a linguagem metafórica por uma análise de como as metáforas militares se tornaram dominantes na imunologia e os problemas que isto acarretou.

  1. O Lado Cognitivo Inescapável dos Fenômenos Imunológicos

Na verdade, mesmo uma função plenamente defensiva no sistema imune precisa exibir propriedades que são nitidamente cognitivas. Para começar, deve haver alguma forma de “reconhecimento” de perfis moleculares: das formas dos agentes invasores, ou “antígenos” no jargão dos imunologistas, a “estranheza” capaz de ameaçar a integridade do corpo. Em seguida, deve haver alguma aprendizagem sobre como reconhecer e se defender contra novos invasores. E então deve haver uma memória para recordar esta nova forma que já foi encontrada.

Reconhecimento, aprendizagem e memória pertencem ao tipo de processos e mecanismos discutidos no conexionismo atual e na abordagem a mecanismos cognitivos baseados em redes (networks)[3]. Usualmente, tais modelos se aplicam ao cérebro como contrapartida biológica. Nós afirmamos que o sistema imune é uma rede cognitiva, não apenas pelas propriedades que ele compartilha com o cérebro, mas também, e mais interessantemente, mas porque em ambos os casos nós temos propriedades globais de redes comparáveis, que dão origem a condutas cognitivas como propriedades emergentes. Isto faz com que o sistema imune possa contribuir d significativamente nos debates atuais sobre mecanismos cognitivos básicos.

Esta discussão não seria possível sem os novos resultados e tendências na imunobiologia experimental que enfatizam a participação de “redes” nestes fenômenos. Esta visão implica em mudanças importantes na prática e na aplicação da imunologia. Podemos ilustrar isso pelo bem conhecido carácter “Prometeico” do sistema imune: ou seja, ele pode responder a antígenos que nunca viu antes, inclusive a antígenos artificiais; a reação a estes últimos não é explicável por alguma forma de adaptação evolutiva. Se fôssemos pensar no sistema imune como um repertório geneticamente programado de respostas desconectadas umas das outras , seria necessário encontrar uma resposta específica para cada evento inesperável.

Em resumo, o sistema imune seria um solucionador de qualquer problema, um sistema do tipo que os pesquisadores em inteligência artificial desistiram de procurar há muitos anos atrás, depois de muitas tentativas frustradas e de concluir que isto é uma impossibilidade. Em vez disso, a imunologia aponta para processos bem específicos pelos quais as redes linfocitárias funcionam. Queremos mostrar que esta visão baseada em “redes” nos conduz naturalmente à noção de um “self” cognitivo autônomo a nível molecular como uma visão adequada dos eventos imunológicos.

II – A Emergência do Duplo Vínculo[4] Imunológico

Confrontadas com estes problemas cognitivos, as primeiras teorias imunológicas simplesmente os ignoraram. A suposição básica era de que todas as moléculas estranhas agiriam como instruções para a formação dos anticorpos correspondentes às mesmas. Estas teorias ”instrutivas” viam o sistema imune como inteiramente dirigido por coisas externas – um processo heteronômico (guiado de fora para dentro) – os anticorpos seriam como uma “massa de modelar”. Esta ideia recebia um forte apoio da aparente completude das resposta imunes, incluindo respostas a substâncias artificialmente criadas, como demonstrado em 1912 por Landsteiner. Observações como estas (a onipotência do sistema imune) tornavam inconcebível que o sistema pudesse conter tudo isso em seu interior. A coisa necessariamente tinha que ser guiada pelo seu lado antigênico, seu lado externo.

Nestas teorias a molécula de anticorpo era vista como uma cola universal, capaz de interagir com qualquer forma antigênica, e adquirir uma forma complementar à mesma, para remover o antígeno e e guardar a memória de uma configuração “aprendida”. (Urbain, 1986). As aspas na palavra “aprendida” são significativas. Desde que a natureza cognitiva do processo é inevitável é preciso fazer referência a alguma forma de aprendizagem, mas, ao mesmo tempo, o processo envolvido está longe de ser cognitivo. Se esta regra valesse, o papel no qual se assina alguma coisa estaria “aprendendo” nossa assinatura. Mais, ainda, a ausência de uma capacidade cognitiva é mais notada pela ausência total de referência a uma individualidade em uma entidade capaz de discriminação e aprendizagem. “Estas teorias (instrutivas) continham sua própria morte desde que essa “cola universal” não pode separar antígenos self de non-self.”” (Urbain 1986, 58).

Isto toca no ponto principal. Atualmente (em 1991), já se tornou clássico na imunologia falar sobre a discriminação self/non-self. Isto surge inevitavelmente desde que o sistema exerce sua atividade discriminadora dentro de um organismo. Este simples fato tem consequências profundas. Até recentemente, como discutiremos adiante, a imunologia seguiu as mesmas tendências observadas em outras áreas das ciências cognitivas, tratando qualquer capacidade cognitiva como uma questão de processamento de informações. Supostamente, a informação entra e o sistema deve ser capaz de agir adequadamente sobre a mesma e gerar uma resposta apropriada. Estas relações entrada/saída (input/output), usualmente concebidas em termos de programas internos de processamento de informações, estão no centro das abordagens heteronômicas, que vêm os sistemas como dirigidos de-fora-para-dentro (Varela 1979).

Este esquema heteronômico foi fielmente seguido por imunologistas. Há um antígeno que penetra no corpo e uma resposta apropriada a esta invasão é a produção de anticorpos específicos, e, como resultado, a remoção do antígeno. Mas o que irá determinar que seja formado um anticorpo? Ao contrário do sistema nervoso, no sistema imune não há órgãos sensoriais. Anticorpos circulam livremente no organismo e a probabilidade de que eles se encontrem com moléculas do corpo (self) é a mesma[5] de que encontrem moléculas de antígenos (non-self). Em resumo, o reconhecimento por anticorpos torna inevitável aceitar que há um mecanismo que reconhece o que precisa ser reconhecido.

Se o leitor acha que a coisa está se complicando demais, nós concordamos. Mas é importante entender bem que a necessidade inevitável de postular alguma forma de conhecer o que precisa ser conhecido torna muito insatisfatória uma operação heteronômica (de-fora-para-dentro), uma resposta automática ao que “veio de fora”. Sem antecipar muito o que diremos adiante, digamos que a imunologia dos anos 1950-1970 tentou, com pouco sucesso, evitar esta dificuldade, ao mesmo tempo que mantinha um ponto de vista heteronômico (vindo de fora). Uma solução satisfatória demanda uma revisão mais radical do entendimento do sistema imune como uma rede autônoma. Mas vamos prosseguir passo a passo e examinar com mais precisãso o que significaria “reconhecimento” neste contexto.

Dizer que um anticorpo “reconhece” um antígeno significa que ele se liga quimicamente ao antígeno, e, ao fazê-lo pode neutralizar (alterar) propriedades do mesmo. Isto representa uma vantagem excelente quando de trata de moléculas invasoras, mas não quando se trata de moléculas que são componentes essenciais do próprio corpo. Esta lógica simples foi a razão para os imunologistas excluírem a priori a possibilidade anticorpos reagirem com moléculas do próprio corpo sem desencadear consequências típicas das doenças conhecidas como autoimunes. Mas, fora destas condições patológicas, o organismo não manifesta reações imunológicas nocivas contra seus tecidos. Este é o fenômeno conhecido como tolerância imunológica, identificado por Paul Ehrlich, em 1900, como nome horror autotoxicus.

Uma ideia importante que se estabeleceu gradualmente foi de que o reconhecimento de materiais externos poderia, em algum grau, estar baseado na imprecisão do próprio mecanismo de reconhecimento, isto é, poderia derivar do fato de que um anticorpo pode se ligar a um amplo leque de formas moleculares, com afinidades (energia de ligação) diferentes. Então, um repertório de “apenas” 109 moléculas de anticorpos é suficiente para a vida de um girino (larva de anfíbio), enquanto que um ser humano possui 1020 moléculas de anticorpos. Em outras palavras, há várias maneiras de ser “completo” no desempenho da tarefa do sistema imune. Isto torna o problema da separação self/non-self muito mais complexo.

Aqui há uma dupla discriminação, um duplo reconhecimento: é preciso saber que um antígeno é non-self antes de saber qual ele é; e, logicamente, reconhecer non-self, implica reconhecer o que é o self. A dificuldade, como dissemos, é que o reconhecimento leva à destruição do material reconhecido, uma dificuldade diabólica que pode ser sumarizada assim: “As teorias clássicas exigem, por um lado, a comparação que separa o self do non-self, enquanto, por outro lado, impõem a ignorância sobre a existência do self, sob pena de auto-destruição imunológica” (Coutinho et ai. 1984, 152). Gostaríamos de rotular esta dificuldade de “o duplo vínculo imunológico”, ou seja: “Não se pode defender sem reconhecer, e, não se pode reconhecer sem destruir.” É como a política dos Estados Unidos no Vietnam, de destruir para salvar, que envolve contradições cruéis, como se fosse um sinal de trânsito malicioso que dissesse: IGNORE ESTE SINAL.

  1. O Estabelecimento da Doutrina Atual (Seleção Clonal)

Estamos agora em condições de examinar o próximo passo importante que foi dado no pensamento imunológico para confrontar o paradoxo mencionado acima, e, ao mesmo, tempo, manter uma visão heteronômica do sistema imune. A Teoria de Seleção Clonal resultou de contribuições de Niels Jerne e MacFarland Burnet nos anos 1950, e tem dominado a imunologia até recentemente, similarmente ao domínio da visão simbólica/computacional da cognição que dominou as ciências cognitivas durante este período. A imunologia demorou a se livrar da visão das teorias instrutivas, e fez isso de forma relutante.

A primeira ideia importante, devida a Jerne, foi de que um repertório de anticorpos está presente no corpo todo o tempo. Em contraste com as teorias instrutivas, ele propôs que a formação de anticorpos precede e, de certa forma, antecipa a chegada do antígeno. Naquela época, como dissemos, isto era inconcebível. Hoje nós sabemos que há cerca de 1020 moléculas de anticorpos no corpo com um alto grau de diversidade e degeneração de ligação, e a noção de um repertório interno não é mais questionada.

Restava explicar como uma coleção de anticorpos inicialmente randômica em relação a um dado mundo de antígenos, poderia adquirir uma forma em contato com este mundo antigênico. Sabemos que o contato com antígenos deixa marcas no sistema: os anticorpos que se ligam ao antígeno passam a ser formados em quantidades maiores e este é o aspecto central das respostas imunes. Na verdade, é este tipo de fenômeno que nos fará lidar com propriedades cognitivas. Mas não chegamos a este ponto ainda.

Jerne fez uma sugestão inusitada para resolver esta dificuldade: ele invocou a seleção natural de Darwin. Mesmo que o antígeno não opere como uma planta ou instrução para a formação de anticorpos, ele pode mesmo assim selecionar os anticorpos que já estão presentes e se ligar a alguns deles com energia suficiente para aumentar sua produção. Coube, então, a McFarlane Burnet propor um mecanismo específico pelo qual este processo seletivo se daria em termos da dinâmica de linfócitos. A ideia básica é de que cada linfócito exibe (na membrana e pode produzir) apenas um tipo de anticorpo, de forma que um dado conjunto de famílias de linfócitos, de “clones”, se ligaria a cada antígeno. O contato entre o antígeno e o clone levaria à expansão das células deste clones, que então levaria a uma produção aumentada de anticorpos deste tipo particular, neutralizando então o antígeno invasor (Burnet, 1959). Desta maneira, os linfócitos e a população de anticorpos evoluiriam sob a pressão seletiva dos antígenos. Esta seria uma determinação epigenética, e não genética; o nome “determinante” antigênico ainda é ouvido.

A Teoria de Seleção Clonal, isto é, o conjunto de ideias que mencionamos, foi uma resposta brilhante à difícil questão de como o sistema imune opera quando encontra com moléculas invasoras. Nesta luz, os problemas cognitivos, parecem ser resolvidos por uma raciocínio evolutivo. Fez-se uma transposição de uma escala temporal para outra; e uma outra transposição, de uma exposição a coisas externas para um mecanismo interno ao organismo. Mas a questão da auto-tolerância ainda não estava resolvida.

A resposta da seleção clonal para este problema perene era simples. Ela postulava que o repertório inicial de anticorpos não era, de fato, completo: ele não tinha exatamente aqueles clones que poderiam reconhecer moléculas do self. Mas esta simples solução deslocava o problema para uma nova questão, desde que o auto-reconhecimento não poderia ser estabelecido a priori através de mecanismos genéticos, como já discutimos [6]. Então, não podemos invocar nem um processo genético, nem um processo seletivo no adulto para realizar esta “poda” necessária dos clones auto-reativos. A única solução viável foi deixar este passo intermediário para o embrião, isto é, a teoria clonal propôs que os clones anti-self tinham que ser destruídos na vida embrionária. Usualmente, esta ideia é expressa dizendo que o organismo aprende a discriminação self/non-self durante sua ontogenia.

Assim, os velhos problemas cognitivos entram pela janela depois de terem sido expulsos pela porta da frente. Por si mesmo, o modelo seletivo não é suficiente; ainda somos forçados a introduzir um processo de aprendizagem para delimitar o self, embora relegado à vida embrionária. Através de quais mecanismos específicos isto ocorreria?

Como dizia Burnet, os clones anti-self podem ser evitados “admitindo que neste estágio da vida embrionária o contato com o antígeno leva à morte celular” (Burnet, 1959, 58). Um malabarismo curioso da lógica anterior pois o mecanismo que assegura a discriminação self/non-self é precisamente o oposto do mecanismo que mais tarde, no adulto, permite a discriminação entre o corpo e antígenos invasores. No adulto, o contato do antígeno com o linfócito conduz à remoção do antígeno mas, no embrião, o contato do linfócito com o (auto)antígeno leva à remoção do linfócito. A jogada teórica aqui consiste em separar os dois polos do duplo vínculo imunológico, colocando uma parte da discriminação com o adulto e a outra com o embrião. Mais ainda, os clones a serem eliminados na vida embrionária são eles mesmos auto-componentes e, portanto, a auto-destruição está inserida em um arcabouço montado para evita-la. A junção desconjuntada entre estes dois processos, que são contraditórios, é claramente um defeito de consistência lógica.

A seleção clonal forneceu uma rica fonte (um guia) para o trabalho experimental. Ela levou Burnet a postular a possibilidade de enganar o sistema imune pela introdução de células externas em um embrião para torna-lo tolerante a moléculas que, normalmente, não estariam presentes. Isto mostrou ser experimentalmente possível e estabeleceu claramente que a tolerância era um processo de aprendizagem. No entanto, aprendeu-se mais trade que tal tolerância não ocorre no domínio exclusivo do embrião. O adulto também pode ser tornado tolerante, e portanto a aprendizagem não pode ser restrita a um determinado período do desenvolvimento. Esta constatação levanta sérios problemas para a teoria de seleção clonal.

Mais ainda, a noção de um repertório completo, mas que exclui os determinantes do self, já se torna problemática. Esta exceção, que parece inocente, é demoníaca, se nos lembrarmos do que dissemos sobre o amplo leque de estruturas às quais cada anticorpo pode se ligar, algo que está na base da noção de completude. A simples noção de deleção dos clones anti-self, só é simples enquanto a especificidade do anticorpo é imaginada como algo estreito, como foi tão importante na origem médica da imunologia, reforçada por vacinação nos poucos exemplos em que esta ideia funciona e induz um leque restrito de anticorpos contra um patógeno. Mas uma regra que afirma “um antígeno – um anticorpo” está certamente errada. Se fôssemos remover todos os anticorpos para assegurar a ausência total de respostas imunes ao self teríamos de remover tantos linfócitos do organismo que sua completude ficaria comprometida. O escudo de proteção anti-infecciosa ficaria permeável como uma peneira. Vemos então que a fórmula para um repertório completo “exceto para o self”, concebida para resolver o dilema das duas formas contraditórias de reconhecimento, necessária apara a discriminação self-nonself, acaba resultando em outra forma de contradição que demanda uma precisão de reconhecimento anti-self que é incompatível com a ideia de completude do repertório.

Como muitas vezes acontece, depois de algumas décadas de dominância a fraqueza da teoria de seleção clonal se tornou cada vez mais evidente. Não vamos elaborar aqui ainda mais esta discussão. Mas foi a combinação da insatisfação teórica (nem sempre presente entre imunologistas) e algumas observações experimentais cruciais que, em meado dos anos 1970, abriram uma nova perspectiva, para a qual nos voltamos agora.

 

  1. Na Direção de uma Rede Imunológica Autônoma

Os dilemas mencionados acima permanecerão intocados a menos que estejamos dispostos a abrir mão do horror autotoxicus. Hoje é evidente que existem anticorpos na circulação de organismos normais que se ligam a muitas (todas?) as moléculas do self, tanto em embriões quanto em adultos. [7] Não são anticorpos que possam ser vistos como “contra” o self. Quando surgem em maiores concentrações, estes mesmos anticorpos podem causar lesões típicas das doenças autoimunes, mas isso não ocorre em organismos sadios.

Mas há algo ainda mais importante que precisamos reavaliar. Não podemos esquecer que os anticorpos que circulam e supostamente criam a discriminação self/nonself são, em si mesmos, parte do self, componentes do corpo. Isto inclui anticorpos que reagem com outros anticorpos (anti-anticorpos, ou anticorpos anti-idiotípicos, no jargão da imunologia). A evidência de que isto realmente acontece é abundante, portanto, os anticorpos circulantes como moléculas livres e aqueles exibidos como receptores na membrana de linfócitos não são elementos separados uns dos outros: estão entrelaçados uns com os outros em uma rede multiconectada – uma ideia que, mais um avez devemos a Niels Jerne (1974, 1984). Então, pela primeira vez se tornou necessário ver que o sistema pode operar movido por sua prápria dinâmica interna, naquilo que Jerne chamou de “eigen-behavior” (auto-conduta) em um equilíbrio dinâmico. Neste cenário, a noção de um sistema heteronômico é fortemente questionável. Mas ainda é necessário mudar alguns conceitos antes que possamos chegar, em minha opinião, as consequências plenas dessa mudança. Vamos passo a passo.

Imagine um antígeno externo penetrando o organismo. Uma parte (um detelhe estrutural) do antígeno, seu determinante antigênico, será reconhecido por certos anticorpos. Chamemos isso de “perfil molecular E” do antígeno, (E de Epitopo = determinante antigênico, no jargão técnico). No modo tradicional de ver, estes seriam anticorpos anti-E, prontos para eliminar o antígeno contendo o epitopo E. O reconhecimento é um evento entre E e o anti-E, e o antígeno retém seu papel seletivo. Na perspectiva da rede este diálogo provado não é mais válido. Primeiro,por que não há apenas uma, mas sim múltiplas ligações entre E e vários anticorpos anti-E. Segundo, e mais importante, agora temos que levar em conta os anticorpos anti-idiotípicos que se ligam aos anticorpos anti-E; por sua vez, estes anti-anticorpos terão idiotupos aos quis se ligaraão outros anti-anticorpos, e assim por diante…O resultado final é que sempre cnontrarímos classes de anticorpos que, ao menos em parte, teriam semelnaças )estruturais) com o epitopo E. Em termos mais simples: ao antígeno será capaz de penetrar na rede na medida em que já existam anticorpos circulantes com um perfil molecular semelhante a ele, antígeno, aquilo que Jerne denominou sua “imagem interna”. O antígeno deixa de ser um “determinante” (aquele que determina, comanda) antigênico e passa a ser um apequena perturbaçãoo em um arede de interações que já estava em andamento. Isso significa que, como qualquer perturbação de uma rede complexa multiconectada, os efeitos de um antígeno que chega serão variáveis e dependerão do contexto integral da rede – como se sabe que ocorre em outros exemplos de redes complexas multiconectadas.

Podemos ver que a perspectiva heteronômica do sistema imune se enfraquece pelo simples exame da lógica de operação da rede pela qual ela é construída. Evidentemente, quando o imunologista injeta grandes doses de um antígeno, a resposta do sistema imune parece ser heteronômica. Mas a perspectiva da rede nos mostra que esta é uma situação muito particular criada no laboratório. Normal mente, o corpo não é invadido por grandes altas de antígeno. Possuímos pequenas quantidades de moléculas do próprio corpo que mudam durante a vida, e um acerta quantidade de moléculas externas a que somos expostos via alimentação e a respiração. Em outras palavaras, o sistema é basicamente uma unidade autônoma, aberta a todos os tipos de modulação, que age para mudar ligeiramente seus níveis internos, mas, certamente, não é uma máquina que produz respostas imunes. Então, por exemplo, animais que são privados do contato com qualquer antígeno desde o nascimento (“Isentos de antígenos”, antigen-free) desenvolvem um sistema imune que tem aspectos normais, o que está em constraste flagrante com a previsão de que todo o seu sistema imune estaria atrofiado.

O próximo passo importante, então, é abando nar a ideia do sistema imune como um aparato defensivo criado para detectar eventos externos ao corpoo, e concebê-lo em termos de uma auto-afirmação (self-assertion), estabelecendo uma identidade molecular pelamanutenção de níveis circulantes de certas moléculas através de uma rede inteiramente distribuída. É aqui que o sistema imune adquire sua dignidade plena, e é acolhido na pesquisa sobre outras redes biológicas. Como todas as redes ricamente conectadas, o sistema imune gera patamares internos através de processos distribuídos. Mais precisamente, um nível dinâmico de encontros entre células e anticorpos regula o número de células e a o nível dinâmico de perfis moleculares em circulação. Esta ideia se assemelha muito à rede de espécies vivas que confere a uma rede ecológica sua identidade em seu ambiente. A consequência interessante, claro, é que tal ecologia de linfócitos existe dentro do corpo, que ela afeta, e é afetada de volta.

Esta dança mútua entre osistema imune e o corpo é a chave para a visão alternativa proposta aqui, pois é esta dança que permite ao corpo ter uma identidade plástica e cambiante através de seu viver e em sues múltiplos encontros. Agora, p estabelecimento da identidade do sistema é um atarefa positiva, não uma questão de respostas a antígenos. Para nós, a tarefa de definir a identidade é lógica e biologicamente primária; a história antigênica na ontogênese modula esse processo.

Isto requer que a rede imunológica – como um eco-sistema – tenha um mecanismo específico de aprendizagem. E este mecanismo está baseado precisamente na substituição constante dos componentes da rede pelo recrutamento de novos linfócitos de uma coleção em repouso; este é um processo ativo que envolve até 20% de todos os linfócitos, por exemplo, em um camundongo. É esta substituiçãoo contínua que fornece o mecanismo para a aprendizagem e a memória, em vez dos algoritmos mais conhecidos de aprendizagem em redes neurais. De fato, do ponto de vista teórico, a flexibilidade do sistema imune se assemelha à flexibilidade buscada pela pesquisa atual (1991) em inteligência artificial conhecida como algoritmos genéticos, ou sistemas classificadores (Varela, 1988a,b)

O leitor está certamente ciente de que esta apresentaçnao do sistema imune é esquemática e simplificada. Deixa de lado itens de enorme importância coo as diferentes classes de células que cooperam dentro do sistema imune (em linguagem técnica há um a coleção de diferentes linfócitos, por exemplo, T-auxiliares, T-supressores; linfócitos pequenos e grandes; a incrível complexidade dos mecanismos e controles genéticos (novamente, em linguagem técnica: marcadores de restriçãoo pelo MHC; hipermutações someaticas, etc.). Mas nosso propósito aqui é traçar alguns contornos conceituais fundamentais e colunas vertebrais lógicas. Nesse sentido, é importante compreender adequadamente o que significa hoje em dia (1991 (ter uma perspectiva sobre as redes imunológicas. É inquestionável que existem anticorpos anti-idiotípicos (anti-anticorpos). O que é menos claro é a importância e o significado disso. Aos olhos damaioria dos imunologistas, significa uma cadeia sucessiva de reações entre anti-diotipos (anti-anticorpos). A riqueza de processos da rede e suas propriedades emergentes que são tão estudadas no estudo de sistemas complexos e nas ciências cognitivas, entretanto, não são bem entendidas. O número de publicações que, falando propriamente, estudam problemas da rede imunológica podem ser contados nos dedos de um só mão, e as explorações teóricas apenas começaram(Varela and Coutinho 1991). Isto depende crucialmente da contade de abandonar a visão da imunidade como um processo defensivo e, em vez disso, aprender como o sistema estabelece sua identidade molecular, isto é, como um sistema imune autônomo. A ênfase aqui é na autonomia – a auto-produção em vez de um processo heteronômico (de fora para dentro).

Vamos agora examinar como esta rede autônoma lida com o duplo vínculo imunológico e o problema esterno da discriminaçãoo self/nonself. Na verdade, a resposta é muito simples. Esta abordagem (que lida com as redes) faz o que toda soluçnao de um paradoxo faz: pula para fora do domíni onde o paradoxo é válido. Em nosso caso, isso significa, fundamentalmente, que o sistema imune nãopode discriminar e não discrimina (não separa) entre o que é self e o que é nonself. Como discutimos, a operação da rede imunológica só pode ser perturbada ou modulada por antígenos invasores que se pareçam ao que já existe lá, internamente. Então, qualquer antígeno capaz de perturbar o sistema imune, por definição, é um antígeno que já existe em seu interior e, portanto, apenas modula a dinâmica em curso na rede naquele momento. Uma molécula que não pode fazer isso é simplesmente no-sense (sen sentido), e pode muito n bem desencadear uma reação “reflexa” (um resposta imune) que é gerada por processos quasi-automáticos que são penas periférico à rede propriamente dita. Neste modo de ver, a discriminação self/nonself se transforma em uma distinção self/non-sense (Vaz and varela, 1978).

Normalmente, os antígenos chegam ao corpo pela via digestiva e serão regulados por múltiplas alças de operação. Portanto, várias reações defensivas/de aversão na conduta neural têm origem ou são variantes da tarefa mais fundamental de movimentos/interações na vida multicelular. Ou, na metáfora de Gaia, certamente a estabilidade e plasticidade da eco/biosfera tem sido muito bem sucedida em lidar com mudanças drásticas, digamos, como o impacto de um grande meteoro. Mas tais eventos foram raros eé estranho dizer que os eco-sistemas evoluíram por causa destes eventos.Dizer que aimunidade é fundamentalmente defensiva é tão distorcido quanto dizer que o cérebro tem a ver fundamentalmente com a defesa e com evitar eventos danosos. Certamente nós nos defendemos e escapamos de ataques, mas isto não faz justiça ao que a cogniçãoo deve ser, isto é, estar vivo e ter flexibilidade.

VI – Afirmações sobre o Futuro

As implicações desta visão alternativa são variadas mas, para ser breve, m vamos enfatizar três delas que são importantes em nosso trabalho atual:

  1. Questões de pesquisa: O novo ponto de vista sugere novas perguntas sobre a dinâmica de eventos imunológicos, por exemplo, a dinâmica de populações, redes não-lineares e propriedades emergentes, problemas de conectividade e mecanismos de aprendizagem. O número de textos publicados que se dedicam diretamente a estes problemas podem, literalmente, ser contados nos dedos de uma só mão. Ver, por exemplo, Lundqvist et ai. (1989).
  2. Questões clínicas: O novo ponto de vista sugere maneiras alternativa de ver velhos problemas da medicina, como as doenças autoimunes. De fato, se esta perspectiva baseada em Gai está correta, todo perfil molecular no corpo estea sob regulação imunológica e por, em princípio, ser manipulado. Ver, por exemplo, Huetz et al. (1988)
  3. Aprendizagem de máquina

Este ponto de vista sugere mecanismos específicos pelos quais uma rede complexa é capaz de aprendizagem adaptativa em um ambiente cambiante. Estes algoritmos naturais podem ser conhecidos e incorporados em aparatos artificiais, fornecendo à (aos estudiosos da) inteligência artificial uma fonte adicional de metáforas biológicas além das redes neurais. Ver Varela et ai. (1988b).

VII – Coda

Estivemos seguindo um trajeto do movimento conceitual no pensamento imunológico, de seu início nas teorias instrutivas, passando através da seleção clonal, até chegar a uma perspectiva mais moderna. Esta lógica de pesquisas é inseparável de problemas cognitivos. É dee fato fascinante que, neste modo de ver, as redes imunológicos se alinham lado a lado com redes neurais como uma fonte tanto de mecanismos como de explicações para fenômenos cognitivos básicos tais como reconhecimento, aprendizagem, memória e adaptabilidade. Se aceitarmos que o conexionismo e as redes artificiais são uma alternativa válida nas ciências cognitivas, então, pelas mesmas razões, as atividades imunológicas são fenômenos cognitivos. Estamos plenamente atentos, no entanto, de que muitos prefeririam manter o termo cognitivo exclusivamente para fenômenos que envolvem a linguagem e o raciocínio em seres humanos ou em máquinas. Acatamos este modo de ver os fenômenos cognitivos como válido, mas parece ser igualmente defensável ver estes processos “superiores” em continuidade como processos “mais simples” tais como os estudados por conexionistas e os exibidos por redes imunológicas. Não estamos interessados no item semântico trivial que isto envolve, mas simnos problemas conceituais subjacentes suscitados por eventos imunológicos.

A imunologia está prestes a emergir (1991) de umalonga dominaçãoo que resultou do pecado original de ter nascido na medicin na luta contra doenças infecciosas, e tendo as vacinações como seu paradigma centra, e uma visã essencialmente heteronômica (de fora para dentro). Isto também está acontecendo nas ciências cognitivas que estão despertando da dominação de ter o computador digital como sua metáfora central.

Se quisermos acompanhar a importância central da autonomia em ambos estes processos em redes biológicas – neurais e imunes – eles podem nos ensinar a pensar sobre o corpo humano inteiro.

UMA NOTA SOBRE LEITURAS RECOMENDADAS

As ideias apresentadas aqui do foram discutidas em mais detalhes em outros textos. Para a motic vação biológica-conceitual ver: Vaz and Varela (1978); Coutinho, Holmberg, Ivars and Vaz, (1984); Varela and Coutinho (1991). Para o aspecto da modelagem de sistemas cognitivos em computadores ver: Varela, (1979); Varela et al., (1988, a,b.). O presente texto, em particular, foi parcialmente adaptado de um documento originalmente rascunhado por Mark Anspach, a quem agradeço de coração por seus esclarecimentos. Uma apresentação para a The Leaming Conference IV (Big Sur, CA) em October 1 and 2, 1988, and outra ao The Reality Club (New York City) on October 5, 1988, levantaram uma coleção de pontos interessantes que ajudaram a tornar mais claro o texto atual. Agradeço especialmente a PaulRyan por seus comentearios detalhados. Uma versão similar deste texto foi publicada em J. Brockman (ed.), The Reality Club, vol.2, Phoenix Press, New York, 1989.

AGRADECIMENTOS

Este trabalho não teria sido possível sem a colaboraçãoo fecunda de meu amigo Antonio Coutinho, Chefe da Unité d’Immunobiologie, Institute Pasteur, Paris. Qualquer crédito ou inspiração emanando deste trabalho deve ser plenamente compartilhado com ele.

Apoio financeiro para este trabalho veio da e Fondation de France (Chaire Scientifique to FV) e de um grant do Prince Trust Fund.

 

BIBLIOGRAFIA

Burnet, F. M. (1959). The Clonal selection theory of acquired immunity. Cambridge, Cambridge University Press.

Coutinho, A., Holmberg, D., Ivars, F., Vaz, N. (1984). “From an antigen-centered, clonal      perspective of immune responses to an organism-centered network perspective of          autonomous activity in a self referential immune system.” Immunol. Rev. 79: 151-168.

Coutinho, A, and F. Varela. Ummune betworks: Areview of current work.Immuno. Today  (in press)

Huetz, F., et al. (1988). “Autoimmunity: the moving boundaries between physiology and pathology.”Autoimmunity 1(6): 507-518.

Jerne, N. K. (1974). “Towards a network theory of the immune system.”Ann. Immunol. 125C: 373-392.

Jerne, N. K. (1984). “Idiotypic networks and other preconceived ideas.”Immunol Rev 79: 5-24.

Lundkvist, I., et al. (1989). “Evidence for a functional idiotypic network among natural antibodies in                  normal mice.” Proc. Natl. Acad. Science USA 86: 5074-5078.

Urbain, J. (1986). “Idiotypic networks: a noisy background or a breakthrough in immunological thinking?       The broken mirror hypothesis.” Ann Inst Pasteur Immunol 137C(1): 57-64.

Varela, F. J. (1979). Principles of Biological Autonomy. Amsterdan, North Holland.

Varela, F. J., Coutinho, A., Dupire, B., Vaz, N.M. (1988). “Cognitive networks: immune, neural and            otherwise.” Theoretical Immunology II: 359-374.

Varela, F. V. Sanchez and A. Coutinho. 1988. Viable strategies gleaned from immune system          dynamics. In Epigenetic and Evolutionary Order in Complex Systens: A Waddington         Millenial Symposium. Eds. P. Sauders and B Goowin. Edinburgh, Edinburgh University      Press.

Vaz, N. M. and F. G. Varela (1978). “Self and nonsense: an organism-centered approach to                immunology.” Med. Hypothesis 4: 231-25

 

[1] Varela faz um trocadilho que poderia se traduzir como “o conhecer do sistema immune”.

[2] Varela, F. J. and A. Coutinho (1991). “Immu-knowledge: The immune system as a learning process of somatic individuation.” In Gaia 2: Emergence : the New Science of Becoming

William Irwin Thompson (Ed), New York, Steiner Books, pp 68-83

[3] Para uma definição de “conexionismo”, ver o artigo de Varela sobre Tecnologia da Cognição.

[4] “Dúplo vínculo” (double bind) é uma expressão criada por Gregory Bateson que faz parte de uma teoria sobre a gênese da esquizofrenia. Crianças que vivenciam cronicamente situações e mensagens emocionalmente contraditórias (um espécie de “se correr o bicho pega, se ficar o bicho come”) podem optar pela adoção de condutas aleatórias (esquizóides) por concluir que nada faz mesmo sentido.

[5] Na verdade, é muitíssimo maior (Nota do tradutor)

[6] Nota do tradutor: os genes que codificam os anticorpos e os receptores clonais exibidos por linfócitos não podem ser e não são herdados diretamente dos ancestrais; genes herdados da mãe reagiriam a antigenios paternos e vive-versa. Estes genes são montados de novo em cada organism por processos somáticos.

[7] Nota do tradutor: esta afirmação não leva em conta a gradualidade da ontogênese.