Inéditos

Imunologia, cultura e natureza

Rola o que é ver-site180105- Imunologia, cultura e natureza (final)

(arte: Helio Rola) (era 171120 depois 171206) (ao Beto Vianna em 05 janeiro) (a ser publicado em livro)

Vacinas e anticorpos

Dois pilares do pensamento historicamente importantes na imunologia são as vacinas e os anticorpos.  Vou discutir se as práticas imunológicas e também as ideias que guiam estas práticas e a pesquisa científica na imunologia sobre vacinas e anticorpos, derivam de um conhecimento preciso sobre como desviar processos naturais em nosso benefício, ou, se dependem de nossas práticas culturais e têm aspectos obscuros não examinados. Em outras palavras, se podemos considerar a vacinação anti-infecciosa como baseada em um processo “natural”, como é usual, ou, se isto depende da maneira particular de ver o mundo adotada pela cultura ocidental.

Estamos ainda longe de entender por que algumas vacinas anti-infecciosas funcionam tão bem e conferem proteção ao longo da vida, e outras falham ainda no processo de inventa-las. A  vacina contra a febre amarela é muito eficaz e surgiu de uma mutação pontual no vírus, mas vacinas para outros flavivírus, como dengue, chikungunya e zika-vírus, ainda não estão disponíveis a despeito de muita pesquisa. Não se sabe quando poderemos dispor dessas novas vacinas, e de outras muito buscadas. Na verdade, não entendemos sequer como funciona exatamente a maioria das vacinas atualmente em uso humano e veterinário e, como em outras situações, o tema se tornará mais complexo antes de se tornar inteligível.

Vacinas

A crença mais difundida é de que as vacinas nos protegem de doenças infecciosas porque simulam um processo natural. Certas doenças só ocorrem um vez na vida; o indivíduo se torna “imune” devido à primeira infecção como, por exemplo, nas chamadas “viroses da infância”: sarampo, rubéola e caxumba. Esta é a chamada “imunidade natural”. Na vacinação, o organismo é exposto deliberadamente a um agente infeccioso (micróbio, vírus), ou seus produtos, previamente atenuados (enfraquecidos) no laboratório. Em decorrência desta exposição, o organismo aumenta sua resistência específica— sua imunidade. Ou seja, a vacina  criaria artificialmente um simulacro da doença infecciosa, e isto resultaria na imunidade.

A prática da vacinação (não com este nome) foi iniciada por Jenner (1798) com a inoculação deliberada com o pus da varíola bovina (cowpox) para proteger contra a varíola humana (smallpox). Na época já se praticava a “variolação”, a inoculação deliberada do pus de casos benignos da própria varíola humana, um procedimento muito mais arriscado. Cerca de um século mais tarde, Pasteur generalizou este procedimento como parte de sua Teoria dos Germes (Pasteur, 1878), ao propor que as doenças infecciosas dependem do contágio com germes específicos. Pasteur criou diversas vacinas pelo artifício de “atenuar” (enfraquecer artificialmente) seus germes específicos. O termo “vacina” foi criado por Pasteur em homenagem a Jenner, pois “vacuna”, em Latim, significa vaquinha.

Anticorpos

O termo “antitoxina” foi inventado em 1890, uma dúzia de anos após a publicação da Teoria dos Germes, para designar substâncias (depois chamadas “anticorpos”) que aparecem no sangue de animais que sobreviveram a injeções da “toxina” diftérica e “neutralizam” os efeitos da toxina. A ação neutralizante destas anti-toxinas (anticorpos) é específica para a toxina injetada imunizante; não neutralizam outras toxinas. Aparentemente, as antitoxinas são  antídotos especiais produzidos pelo organismo em sua própria defesa.

Quando transferidas (transfundidas) para outros animais, anti-toxinas colhidas de animais imunizados (repetidamente “vacinados”), transferem este efeito protetor para o organismo receptor — a soroterapia. A soroterapia com anti-toxina diftérica produzida em animais de grande porte (bois, cavalos) foi usada com grande sucesso no tratamento de crianças com casos graves de difteria, ainda no século dezenove. Este foi o exemplo mais importante até o presente de “tradução” de conhecimentos obtidos na pesquisa científica para a saúde pública, tendo a medicina como intermediária, e  inaugurou a ideia de uma “medicina científica” baseada no papel protetor dos anticorpos.

O teste de Schick

O teste de Schlick permite saber se uma criança é, ou não, imune a difteria. O teste consiste na injeção intradérmica de uma pequena dose de toxina diftérica; em algumas horas, se desenvolve uma pequena lesão hemorrágica no local pela ação da toxina. Se a criança é naturalmente imune ou se foi artificialmente imunizada (vacinada), e possui anticorpos específicos contra a toxina, a lesão não se desenvolve. A presença da anti-toxina diftérica na circulação, portanto, pode ser apontada como o substrato da imunidade à diferia — sua explicação molecular.

Uma generalização indevida

Tanto a soroterapia, quanto o teste de Schick sugerem a ideia de que a imunidade desenvolvida ativamente pelo uso de vacinas, em geral, deriva da indução de anticorpos específicos. Isto é um equivoco porque são muito raras as situações em que as lesões encontradas em uma doença infecciosa resultam da ação de toxinas que agem à distância (exotoxinas) como as envolvidas na difteria, no tétano e algumas outras doenças . Em geral, as doenças infecciosas não dependem da secreção de toxinas poderosas pelo agente infeccioso e a imunidade não depende da produção de anticorpos que atuem como anti-toxinas. Esta conclusão decepcionante deriva de anos de tentativas frustradas de tratar doenças humanas com soros de animais contendo anticorpos (soroterapia); com exceção da difteria, do tétano e mais uns poucos exemplos, a soroterapia não funciona, não tem efeito protetor algum. A presença de anticorpos específicos na circulação, portanto, não pode ser generalizada como a explicação da imunidade anti-infecciosa.

Contágio e doença

Outra decepção, ainda mais grave, é constatar que o contágio com um dado agente infeccioso não conduz necessariamente à doença infecciosa: há uma grande variação na suscetibilidade individual à doença e há inclusive indivíduos que estabelecem um associação transitória ou permanente com micróbios, vírus ou parasitas que são patogênicos para outros indivíduos da mesma espécie. Eles são denominados “portadores-sãos”. Isso contradiz a simplicidade inicial do problema colocado. Ao substituir demônios e castigos divinos, a Teoria dos Germes das doenças infecciosas foi um grande avanço no pensamento médico, mas ela não explica porque o contágio não conduz diretamente a doença infecciosa. Hoje sabemos também que, isoladamente, os anticorpos não são o substrato da imunidade anti-infecciosa.

Memória e tolerância

A memória e a tolerância imunológicas são conceitos simétricos. A “memória” se refere ao aumento da reatividade imunológica quando o contato com um material antigênico se repete,  como ocorre na imunidade conseguida por vacinação (“reatividade secundária”). Fala-se, então, de uma “memória imunológica”. Esta memória imunológica não pode ser transferida de um organismo a outro pela transferência (passiva) de anticorpos, como na soroterapia da difteria, mas ela pode ser transferida por células envolvidas na produção destes anticorpos — que são linfócitos T — e, por isso, a transferência é dita “adotiva” e não “passiva”.

Por sua vez, o conceito de “tolerância” não é diretamente evidente. Ele foi sugerido pela primeira vez por Paul Ehrlich (1900), com o estranho nome de horror autotoxicus. Ehrlich havia ampliado enormemente os horizontes da imunologia ao mostrar que anticorpos podem ser formados não apenas contra micróbios e produtos de micróbios, como toxinas, mas também para proteínas vegetais e para hemácias de outros indivíduos da mesma espécie animal — por exemplo, hemácias de uma cabra em outra cabra, geram anticorpos anti-hemácias. Mas ele acentuou  que o corpo não parece capaz de formar anticorpos contra seus próprios constituintes, que são antígenos para outros organismos. Diz-se hoje que existe uma “tolerância natural”, ou uma “auto-tolerância” do corpo a seus próprios constituintes.

Duas vertentes

Estas duas vertentes — memória e tolerância —, sugerem mudanças simétricas no organismo em consequência de um primeiro contato com um material antigênico, respectivamente, um aumento ou uma diminuição da reatividade específica a contatos subsequentes. Desde os anos 1950, quando se concluiu que os linfócitos são as células centrais na atividade imunológica, imagina-se que a “memória” depende de um aumento da frequência de linfócitos reativos a um dado antígeno, enquanto que a “tolerância” dependeria de uma diminuição ou eliminação total destes linfócitos reativos— por exemplo, no caso de linfócitos reativos a componentes do próprio corpo. A teoria dominante na imunologia — Teoria de Seleção Clonal (Burnet, 1959; Hodgkin et al., 2007)— está baseada nesta dicotomia, na separação entre memória e tolerância, conhecida em imunologia como “discriminação próprio—estranho” (self—nonself). Em suas versões iniciais, a teoria clonal propunha que não há nenhum linfócito auto-reativo em organismos sadios e que o aparecimento de linfócitos assim, resultaria em doenças chamadas “auto-imunes”.

A terceira opção

A dicotomia memória—tolerância (self—nonself) oculta uma terceira possibilidade. Esta terceira opção não se torna imediatamente evidente porque a visão do estado padrão (default) do organismo é de um estado de repouso (stasis) no qual ele permanece até ser “estimulado” a “responder”. Mas entre aumentar (memória) ou diminuir (tolerância) a “resposta a estimulação” com antígenos, está a possibilidade de manter estável uma dinâmica fisiológica “interna” de linfócitos e anticorpos, ou seja, uma alternativa conservadora, que preserva certos padrões de atividade linfocitária que são gerados de maneira autônoma, e não requerem estimulação externa.

Ao propor o horror autotoxicus, a ideia de Ehrlich era de que os imunologistas do futuro teriam que explicar esta lacuna na reatividade imunológica, uma “aversão” do corpo a se auto-destruir, algo que Ehrlich considerava altamente sem sentido (distelelológico). Mas a ideia de horror autotoxicus, ou de auto-tolerância, não significa, necessariamente, a ausência de uma atividade imunológica interna ao organismo. Mesmo na ausência de “respostas imunes” pode existir uma atividade interna que conserva de certos padrões, mantém certos referenciais invariantes. Isto envolve uma ideia muito necessária e ainda não incluída na imunologia: a ideia de uma fisiologia imunológica conservadora, a ideia de que linfócitos e anticorpos também atuam no organismo sadio e que, mesmo sem estimulação, o organismo não está inerte e expressa uma atividade estável.

Uma atividade natural

Esta forma de ver — a caracterização de uma atividade imunológica interna — está comprovada por muitas demonstrações experimentais. Por exemplo, alguns aspectos da atividade imunológica — como a produção de anticorpos da classe IgM, e a ativação de linfócitos T — permanecem inalterados em animais criados e mantidos e ambientes “isentos de antígenos”, isto é, são indistinguíveis  daqueles encontrados em  animais criados em condições mais convencionais. A ativação de linfócitos e a produção de anticorpos são parte da construção e manutenção do organismo vertebrado, e não são episódios que surgem em respostas ao contato com materiais estranhos, como agentes invasores.

Um sistema imune genuíno

A expressão “sistema imune” como comumente usada na imunologia não se refere genuinamente a um “sistema”, mas sim a um aglomerado de linfócitos e produtos de linfócitos independentes uns dos outros. Mas, em um sistema genuíno todos os componentes estão direta ou indiretamente interligados e afetam uns aos outros. Portanto, para falar de um sistema imune, seria preciso descrever uma entidade que, embora substitua continuamente seus componentes celulares e moleculares por outros (mude de estrutura), não se transforma em outra coisa, permanece, não muda de organização. Esta é a característica fundamental dos sistemas, em geral: sua natureza conservadora. Como diz Jorge Mpodozis: “os sistemas mudam sem se transformar em outra coisa’. 

No sistema imune, esta conservação se expressa, por exemplo, na manutenção robusta de padrões de reatividade dos anticorpos (imunoglobulinas) naturais encontrados em animais sadios (Haury et al., 1997; Nóbrega et al., 2002). Os linfócitos e os anticorpos que resultam da atividade imunológica estão sendo continuamente substituídos por outros, mas estes lhes são equivalentes e reproduzem os mesmos padrões (perfis) de reatividade; não são os mesmos linfócitos, mas são iguais; são como se fossem.

Vacinas como imposições bioquímicas

Uma vacina pode ser vista como uma ordem ou comando bioquímico que é imposto ao organismo e determina a produção de anticorpos e a ativação de linfócitos específicos, que então protegem o organismo. Mas esta ideia é incompatível com o conceito de “sistemas” como entidades que mantêm invariantes os aspectos de sua estrutura que definem sua identidade de classe (sua organização). Sistemas não mudam “de fora para dentro”, sua organização é conservada; o sistema imune muda continuamente sua estrutura celular e molecular, guiado por sua própria atividade, e por suas interações com o organismo, inclusive com materiais invasores eventualmente presentes no organismo naquele instante. O sistema muda de estrutura mas não muda sua organização; não existem interações instrutivas no sistema imune. Mas na visão médica usual, o sistema imune e o organismo obedecem ao que aparentemente lhes é imposto pela vacinação. Os antígenos não podem ensinar o organismo a produzir anticorpos ; eles perturbam uma produção de anticorpos (imunoglobulinas) já em curso; e o organismo compensa estas perturbações e mantém sua estabilidade (sua organização) que é, a todos os momentos, apoiada pela troca de componentes — uma característica dos sistemas vivos em geral.

Diferenças na suscetibilidade individual

A imunologia ainda não explica as grandes diferenças na suscetibilidade individual a doenças infecciosas (e também a doenças alérgicas, ou autoimunes). Imediatamente, somos levados a pensar que estas diferenças provêm da genética. Na realidade, o genoma permite tudo o que ocorre com o ser vivo, mas o genoma, por si só, não explica o que ocorre. São muito raros os exemplos em que diferenças na suscetibilidade a doenças podem ser atribuídos a um pequeno número de genes, ou a um único gene (uma variação alélica); o exemplo emblemático é o da anemia falciforme, uma variação genética (troca de um único aminoácido) na estrutura da hemoglobina, leva a um aumento da resistência à patologia da malária. Mas mesmo nestes casos, a variedade individual é enorme. Visões mais atuais indicam que há variações na suscetibilidade dependentes do genoma inteiro, ou de grande parte do genoma, estudos de nominados GWAS — Genome—Wide Association Studies (Ko & Urban, 2013). Uma hipótese denominada Ominigenic  (dependente de todos os genes) tem proposto que não apenas alguns, mas sim todos os genes ativados em um organismo contribuem para sua suscetibilidade a doenças infecciosas (Boyle, Li & K. Pritchard, 2017). A mensagem geral, portanto, é que dificilmente poderemos reduzir a explicação da imunidade anti-infecciosa a um pequeno número de elementos, como a produção de anticorpos específicos, como no caso citado da difteria. E o recurso a elementos genéticos para explicar as diferenças individuais, não nos ajuda muito. Vou propor uma outra explicação que depende da dizimica imunológica interna do organismo.

Como funcionam as vacinas?

Por que há vacinas que funcionam e outras que não funcionam? As vacinas são explicadas pela memória imunológica. Mas não há regras de atenuação de agentes infecciosos e isto torna muito difícil a invenção de novas vacinas. Pasteur utilizou um método diferente de “atenuação” em cada uma das vacinas que inventou, ou seja, ele as inventou por experiência e erro. A pesquisa sobre vacinas tem insistido em aumentar a reatividade específica, a memória imunológica. No entanto, embora uma reatividade de tipo secundário (a memória) possa ser facilmente induzida para agentes infecciosos e seus produtos, isto quase nunca resulta em um aumento paralelo da imunidade anti-infecciosa. Uma reatividade progressiva não explica a proteção.  Mas, então, como funcionam as vacinas que efetivamente funcionam? Se elas não estão baseadas na memória imunológica e não dependem diretamente da formação de anticorpos, como elas funcionam?

O sistema imune e sua diversidade

Para ver o sistema imune como um sistema genuíno, devemos vê-lo como um conjunto articulado de múltiplos componentes que conserva robustamente seus padrões de atividade, enquanto muda de estrutura celular e molecular. Se a fisiologia imunológica, expressa nestes  padrões, depende de um conjunto complexo de conexões que se articulam harmonicamente, a patologia em um sistema assim pode depender de perturbações destas conexões. Rupturas na conectividade são capazes de perturbar estas conexões ao liberar certos componentes que se expandem em demasia, indevidamente — algo que em imunologia se chama de “expansões oligoclonais” – a expansão de um pequena variedade de clones de linfócitos.

Há numerosos exemplos de patologia associados a estas “expansões oligoclonais”, que são, afinal, formas de simplificação anormal da atividade do sistema imune. Isto tem sido registrado tanto em doenças infecciosas, quanto em doenças alérgicas e autoimunes, e mesmo em várias formas de imuno-deficiências congênitas. No camundongo, experimentos com esquistossomose mansônica, por exemplo, mostraram que as formas graves da doença estão associadas a expansões de uma tipo particular de linfócitos T que reagem a um único detalhe (epitopo) de uma única proteína secretada pelos ovos do Schistosoma mansoni. Quando não há reação a este detalhe, os linfócitos que se expandem são muito mais heterogêneos e não ocorre a forma grave da doença (Finger, 2005). Há exemplos semelhantes nas doenças alérgicas e autoimunes.

Diferenças individuais na conectividade interna

Se a manutenção da operação sadia do sistema é perturbada por expansões indevidas de alguns componentes, possivelmente resultantes de perdas na conectividade interna, as diferenças na suscetibilidade às doenças pode estar correlacionada a diferenças na diversidade clonal, e não na intensidade da expansão de clones específicos mediados pela memória imunológica. Esta é uma questão muito mais ampla do que o entendimento de como operam as vacinas e tem a ver com o próprio entendimento do viver sadio e a natureza dos sistemas vivos, em geral, como discutido na Biologia da Cognição e da Linguagem, de Humberto Maturana (2002).

Um mundo perigoso

A visão dominante na imunologia ainda é Pasteuriana, de que habitamos um mundo perigoso repleto de invasores microscópicos e que que a atividade imunológica é uma forma importante de proteção contra estas invasões. Tudo isto precisa ser revisto . Houve uma revolução na visão do mundo microbiano, sua amplidão, diversidade e ubiquidade; e também uma mudança em nosso entendimento sobre o papel desempenhado por vírus na origem dos organismos vertebrados. Em uma visão alternativa, as vacinas não podem ser e não são comandos bioquímicos que orientam como o corpo deve se comportar.

É possível que as vacinas disponíveis  sejam exatamente aquelas que permitem a pluralização de clones linfocitários que asseguraria a manutenção da conectividade importante na harmonia do sistema imune. Se isto for minimamente verdade, a busca de novas vacinas tomaria uma direção totalmente diferente. E a visão de mundo compatível com esta mudança não é a de um sistema imune em oposição a um mundo perigoso e sim como um elemento integrador do organismo ao seu meio. A grande maioria dos materiais estranhos com os quais o corpo entra em contato não são verdadeiramente estranhos, pois consistem de macro-moléculas da alimentação e de produtos da microbiota nativa.

Nelson Monteiro Vaz

Belo Horizonte, 06 de dezembro de 2017

Bibliografia

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Haury, M., et al. (1997). “The repertoire of serum IgM in normal mice is largely independent of external antigenic contact.” Eur J Immunol 27(6): 1557-1563.

Hodgkin, P. D., W. R. Heath and I. G. Baxter (2007). “The clonal selection theory: 50 years since the revolution.” Nature Immunology 8(10): 1019-1027.

Ko, D. C. and T. J. Urban (2013). “Understanding human variation in infectious disease susceptibility through clinical and cellular GWAS.” PLoS Pathog 9(8): e1003424.

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