Inéditos

Imunologia para crianças: um desafio importante.

140329 – Imunologia para crianças: um desafio importante.

Acredita-se, em geral, que a imunidade uma atividade defensiva do corpo. Recursivamente, esta crença arraigada legitima o treinamento de novas gerações de imunologistas e a midia massifica e difunde e deturpa sua legitimidade. A maioria dos imunologistas também trabalha sob esta suposição. Ainda assim, acreditar que o organismo vive em um mundo perigoso cheio de micróbios e vírus agressivos deixou de fazer sentido. As descrições recentes da ubiquidade e diversidade de micróbios que vivem sobre nossos corpos (Palmer et al., 2007; Grice et al., 2009) e da participação de genes de origem viral  no genoma dos mamíferos (Sin et al., 2011), sugerem que a realidade é muito mais simbiótica e assimiladora (Gilbert, Sapp and Tauber, 2012).

Por mais de 30 anos investiguei um fenômeno descrito como “tolerância oral”, que consiste em um aparente redução da reatividade imunológica a proteínas previamente ingeridas como alimentos (Vaz et al., 1997). O fenômeno não é “oral” pois pode surgir por exposições nasais (Verdolin et al., 2001) e também cutâneas (Strid and Strobel, 2005). Mais importante, não se trata de uma inibição da reatividade imunológica e sim de um travamento, o estabelecimento de uma dinâmica que estabiliza de forma robusta os níveis de reação aos antígenos “tolerados”. Este travamento (esta estabilização) se estende também à chamada “tolerância natural”, pois o corpo sadio produz “auto-anticorpos” em abundância (Coutinho, Kazatchkine and Avrameas, 1995) e ativa linfócitos T reativos a peptídeos do próprio corpo (Pereira, 1986), mas, na saúde, esta “auto-reatividade” é estável e discreta. Não há “respostas imunes” aos componentes do corpo, nem aos alimentos, nem à microbiota nativa, exceto quando algo se desconecta e surgem processos patológicos denominados “autoimunes”.

As proteínas dos alimentos e as geradas pela microbiota nativa constituem, de longe, a maior e mais frequente fonte de exposição a materiais imunogênicos. Paradoxalmente, eles não induzem “respostas imunes”, não agem como agiriam se funcionassem como vacinas, não evocam uma memória imunológica (reatividade secundária). Isto sugere que a atividade imunológica é parte da construção e manutenção do organismo e que deveríamos abandonar a ideia de uma “sistema dedicado” à defesa do corpo, que nos obriga a entender as doenças infecciosas, alérgicas e autoimunes como, respectivamente, insuficiência, exagero e desvios de respostas imunes específicas. Porque as “respostas imunes”, como as que procuramos induzir com vacinas, não são a forma fisiológica do corpo lidar com seu ambiente antigênico – e talvez por isso mesmo seja tão difícil inventar novas vacinas.

A difusão de conhecimentos sobre a “imunidade” no ensino fundamental, assim como sua difusão pela midia, faz com que os estudantes cheguem ao ensino médio e à universidade já “sabendo” que o corpo se defende pela formação de anticorpos. Isto parece óbvio porque, na ausência destes mecanismos, surgem “doenças infecciosas” grave e mortais. Mas a atividade imunológica de vertebrados talvez exista para garantir uma associação harmônica entre organismos muito complexos e uma microbiota também muito mais complexa que aquela de invertebrados (McFall-Ngai et al., 2012). Na ausência de linfócitos funcionais, esta harmonia é impossível. Mas os humanos imunodeficientes, assim como os acometidos pela “sepse”, não sucumbem aos micróbios para os quais são dirigidas as vacinas, mas sim adoecem com micróbios e vírus comuns a todos os seres humanos normais, que conviviam em paz com o organismo. Há algo muito equivocado na visão militar da atividade imunológica – que não é simplesmente uma re-atividade, mas sim um processo espontâneo, autônomo, que gera a si mesmo.

A iniciativa de levar conhecimentos sobre a atividade imunológica ao ensino fundamental é sumamente importante. Meu receio é que ela seja apresentada, como de praxe, como um processo defensivo. A “defesa” é um resultado do que se passa, uma consequência (frequente) da operação de mecanismos fisiológicos, mecanismos do existir, do gerar-se continuamente, e não um mecanismo especializado na detecção e eliminação de invasores. Uma atividade ligada à alimentação e ao descarte de moléculas e células inviáveis (Grabar, 1975).

Em sua apresentação usual, a atividade imunológica é vista como um “vale-tudo”, que seria fantástico porque permitiria uma reação particular (especial, específica) a cada elemento de uma coleção virtualmente ilimitada de materiais “estranhos”. Mas isto não se passa assim. Há centenas, milhares de linfócitos e imunoglobulinas capazes de se conectar a cada detalhe antigênico (epitopo); as reações não são unívocas e não é o antígeno que determina (ou instrui, especifica) quais as imunoglobulinas e linfócitos serão envolvidos no processo.

A “estranheza” do mundo, que surge quando assim pensamos na atividade imunológica” é muito mais restrita. A ativação de linfócitos T, conhecida como “transformação blástica” é o evento fundamental nas respostas imunes (exceto naquelas conhecidas como T-independentes, que dependem de propriedades mitogênicas dos antígenos – ver Coutinho and Möller, 1973). Pois, a julgar pela ativação de linfócitos T, os “antígenos” mais potentes são linfócitos alogênicos, isto é, de outro organismo da mesma espécie. Quando são testados linfócitos xenogênicos, mesmo de espécies filogeneticamente próximas, como se mistura linfócitos de camundongos com linfócitos de rato, a ativação é mínima. E se os linfócitos a serem expostos aos linfócitos xenogênicos vierem de um animal germfree, mesmo esta reação reduzida desaparece, embora a reação a linfócitos alogênicos não se altere (Wilson and Fox, 1971). Então este “estranhamento” não é dirigido a qualquer coisa estranha, é algo muito especial, que tem a ver com o metabolismo (processamento e apresentação) de peptídeos.

É um desafio didático formidável mastigar (metabolizar) estas ideias para apresenta-las a crianças. Seria um movimento no sentido de apresentar fenômenos mais naturais. Podemos contar que as crianças têm uma “soltura” em seu pensar que, em geral, imunologistas profissionais já perderam. Estes são dois trunfos a favor das novas ideias.

Avrameas, S. and T. Ternick (1995). “Natural autoantibodies: the other side of the immune system.”

Res. Immunol. 146: 235-248.

Coutinho and Möller (1973.). “B cell mitogenic properties of thymus-independent  antigens.”

Nature, New Biol. 245: 12 -14.

Gilbert, S. F., J. Sapp and A. I. Tauber (2012). “A Symbiotic View of Life: We Have Never Been Individuals.” Quarterly Review of Biology 87: 326-341.

Grabar, P. (1975). “”Self” and “not-self” in immunology.”

Lancet 303(7870): 1320-1322.

Grice, E. A., H. H. Kong, S. Conlan, C. B. Deming, J. Davis, A. C. Young, NISC Comparative Sequencing Program, G. G. Bouffard, R. W. Blakesley, P. R. Murray, E. D. Green, M. L. Turner and J. A. Segre (2009). “Topographical and Temporal Diversity of the Human Skin Microbiome.” Science 234: 1190-1192.

McFall-Ngai, M., E. A. Heath-Heckman, A. A. Gillette, S. M. Peyer and E. A. Harvie (2012). “The secret languages of coevolved symbioses: insights from the Euprymna scolopes-Vibrio fischeri symbiosis.” Semin Immunol 24(1): 3-8.

Palmer, C., E. M. Bik, D. B. DiGiulio, D. A. Relman and P. O. Brown (2007). “Development of the human infant intestinal microbiota.” PLoS Biol 5(7): e177.

Sin, H. S., E. Koh, D. S. Kim, M. Murayama, K. Sugimoto, Y. Maeda, A. Yoshida and M. Namiki (2011). “Human endogenous retrovirus K14C drove genomic diversification of the Y chromosome during primate evolution.” J Hum Genet 55(11): 717-725.

Strid, J. and S. Strobel (2005). “Skin barrier dysfunction and systemic sensitization to allergens through the skin.” Curr Drug Targets Inflamm Allergy 4(5): 531-541.

Vaz, N. M., A. M. C. Faria, B. A. Verdolin and C. R. Carvalho (1997). “Immaturity, ageing and oral tolerance.” Scand. J. Immunol. 46: 225-229.

Verdolin, B. A., S. M. Ficker, A. M. C. Faria, N. M. Vaz and C. R. Carvalho (2001). “Stabilization of serum antibody responses triggered by initial mucosal contact with the antigen independently of oral tolerance induction.” Braz. J. Biol. Med. Res. 34(2): 211-219.

Wilson, D. B. and D. H. Fox (1971). “Quantitative studies on the mixed lymphocyte interaction in rats. VI. Reactivity of lymphocytes from conventional and germfree rats to allogeneic and xenogeneic cell surface antigens.” J Exp Med 134: 857-870.

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Nelson Vaz <nvaznvaz@gmail.com>