TEXTOS DE NELSON VAZ

Nas mãos de imunologistas

Nas mãos de imunologistas
Nelson Vaz

“…um animal que consideramos normal
porque não esteve doente
ou nas mãos de um imunologista.”
Söderqvist (2003)

Arrabida - Convento

Convento da Arrábida, Setúbal, Portugal

Local de uma reunião, em Novembro de 2006, em comemoração ao 60º aniversário de Antonio Coutinho. Essa reunião heterodoxa a qual, embora científica, era também não-competitiva, me inspirou a escrever o ensaio anexo (“Nas mãos de imunologistas”)que é meu tributo àquela atmosfera de fraternidade.

 

Grupo em Arrabida

Imunologistas na reunião de Arrábida, em 2006. Da esquerda para a direita.

De pé: S. Avrameas (Greece); T. Mota-Santos (Brazil); M-A., Marcos (Spain); Jocelyne Demengeot (France); A. Grandien (Sweden); J. Carneiro (Portugal); T. Watanabe (Japan); N.A. Mitchison (England);; A. Coutinho (Portugal); P-A. Cazenave (France); J. Howard (England); L. Du Pasquier (Switzerland); M. Cooper (USA); Leonor Parreira (Portugal); M. Weigert (USA); P. Druet (France); Magda Carneiro-Sampaio (Brazil); D. Holmberg (Sweden); Anne Sunvlad (Sweden). Front row: Greta Martins (Portugal); S. Hori (Japan); T. Lopes (Brazil); N. Vaz (Brazil).

Não estão na foto: Nicole Le Douarin (France); I. Cohen (Israel); M. Parkhouse (England).

 

Introdução

Nenhum livro-texto atual de Imunologia, não importa seu tamanho ou sofisticação, contém as respostas que gostaríamos de encontrar para problemas médicos importantes, tais como a produção de novas vacinas, o tratamento eficaz de doenças alérgicas e autoimunes, ou métodos seguros de realizar transplantes. Ausente destes livros está também uma explicação satisfatória da atividade imunológica como um todo, embora eles estejam repletos de dados sobre detalhes celulares e moleculares sobre respostas imunes específicas, a tolerância natural (auto-tolerância) e a regulação imunológica. Adicionar outros livros-textos com as mesmas deficiências a mim parece desnecessário.

Esta é uma situação intrigante porque o poder tecnológico da Imunologia é assombroso. Anticorpos produzidos inicialmente em animais podem ser convertidos em formas ultra-puras em culturas de tecidos e depois “humanizados”, i.e., mudados sob-medida para uso humano. Mas não sabemos o que esses anticorpos fazem no organismo[1]. De onde vem essa discrepância entre a pesquisa básica e a cínica em Imunologia? Provavelmente de mal-entendidos conceituais, mais de que de obstáculos tecnológicos. Fomos trazidos aqui pelo que sabemos, não pelo que ignoramos.

Estaríamos bloqueados por nossa maneira de ver?

Falta-nos uma teoria robusta capaz de colocar a atividade imunológica em relação com outros problemas importantes em discussão na Biologia contemporânea, tais como a evolução, o desenvolvimento e a cognição. A Biologia como um todo também se ressente da ausência de uma “Teoria sobre o viver”, que também poderia ser chamada uma “Teoria da célula” desde que células são as unidades que formam os seres vivos e todos os organismos passam parte de suas vidas (ou toda ela) como células. Deveria ainda ser chamada de “Teoria do organismo” porque organismos, quer microorganismos unicelulares ou multicelulares, são os verdadeiros agentes do viver. Finalmente, deveria ser também uma teoria sobre a cognição humana, sobre como somos capazes de conhecer as coisas e de falar sobre as mesmas- e este é o ponto mais importante ao qual quero me referir. O sub-título de um novo periódico importante editado pela MIT Press, chamado “Biological Theory” é: “Integrating evolution, development and cognition”. É significativo ver a “cognição” ligada à “evolução e ao “desenvolvimento”, os dois problemas sumarizados em “evo-devo”, a mais nova fronteira da pesquisa biológica.

Pode a Imunologia ser útil na discussão desses problemas mais gerais? Creio que sim. Em parte, a fraqueza da Imunologia deriva dessa debilidade da Biologia e uma revolução radical no pensamento imunológico só acontecerá como parte de uma revolução paralela e maior na Biologia. Ainda mais – e este é um ponto central – esta resolução precisa incluir uma explicação das bases biológicas do entendimento humano.

Minha trajetória pessoal na Imunologia básica e experimental colocou-me acidentalmente em contacto com personagens que foram (e ainda são) muito importantes no desenvolvimento das ciências cognitivas, do pensamento biológico e imunológico. Creio que a descrição particular que farei do que se passou pode ajudar a esclarecer alguns aspectos desses problemas. Vou me concentrar em duas personagens eminentes da ciência, um dos quais – Niels Jerne – conheci apenas superficialmente; o outro é Humberto Maturana, a quem me sinto profundamente ligado e influencia muito do que faço e ciência e em meu dia-a-dia de pessoa. Sou também grato e mencionarei meu relacionamento com Francisco Varela e Antonio Coutinho, que foram discípulos, respectivamente, de Maturana e Jerne.

Ao escrever este ensaio, estava particularmente tocado por uma frase que li em Thomas Söderqvist (2003) que definiu um animal “normal” como aquele “…que não está doente e não esteve nas mãos de imunologistas”. Minha intenção aqui tem a ver com a mente de imunologistas e como elas guiam suas mãos a fazer o que elas fazem.

Niels Jerne: a busca por idéias sistêmicas

O teórico mais importante da Imunologia contemporânea foi Niels Jerne (1911-1994), mostrado abaixo em um lindo desenho pelo Dr. Louis Du Pasquier. Niels Jerne é mostrado na inauguração do Instituto de Imunologia da Basiléia (Basel Institute for Immunology), em 1971. Jerne recebeu o prêmio Nobel em 1984, mas não foi isso o que o fez tão notável. Nenhum imunologista propôs idéias tão corajosas e motivadoras quanto as que ele criou. Nenhuma outra organização científica foi comparável ao Instituto de Imunologia da Basiléia, que funcionou por mais de 30 anos, os primeiros 11 sob a direção de Jerne. Que eu saiba, nenhum outro imunologista (além de Paul Ehrlich) teve uma coleção de seus trabalhos no século XX reunida em um único volume (Lefkovitz, 1996), ou, teve uma biografia tão rica em detalhes pessoais como a dele (Söderqvist, 2002; 2003).

Jerne by Du Pasquier

Niels Jerne, in 1971, no Instituto da Basiléia, por Louis Du Pasquier

Das várias teorias imunológicas inventadas por Jerne, a Teoria de seleção Natural dos Anticorpos (Jerne, 1955) foi a principal e continha idéias que Jerne chamou de “meu testamento” (Söderqvist, 2003). Em linhas gerais, essa teoria delineou o cenário para a pesquisa imunológica contemporânea. Como várias de suas outras idéias, a teoria era brilhante e incompleta. Propunha que a diversificação de imunoglobulinas é inerente ao organismo e procede “naturalmente”, independentemente do contacto com antígenos externos. Propunha que a formação de anticorpos específicos era uma mera expansão da produção de formas particulares de gama-globulinas e que “a diferença entre globulinas naturais e anticorpos específicos existe apenas na mente de imunologistas (in Söderqvist, 2003, pag 185) (ênfase adicionada). Essa idéia, centrada no organismo, era totalmente contrária às teorias “instrutivas” então em voga, segundo as quais os anticorpos eram formados (modelados) sobre moléculas de antígeno. Para Jerne, as imunoglobulinas eram formadas como as demais proteínas, sobre moldes de RNA.

Argumentos experimentais contra as idéias “instrutivas” se tornaram irresistíveis: não foram encontradas moléculas de antígeno em células produtoras de anticorpos; moléculas de anticorpo gentilmente desnaturados in vitro, que haviam perdido sua reatividade específica, a recuperavam quando renaturadas in vitro na ausência do antígeno. A compreensão total das idéias de Jerne, porém, não era tão fácil.

Jerne propunha que a variedade globulinas formadas naturalmente era espantosa; dizia que se houvesse 10 milhões de variedades, cada mililitro de plasma, ainda conteria 1 bilhão de moléculas de cada tipo. Assim, qualquer material estranho que penetrasse o corpo se ligaria a algumas dessas moléculas, que teriam então sua produção ampliada; isso explicaria as respostas secundárias (memória imunológica). Mas esse era também um dos pontos fracos da teoria porque Jerne não esclareceu o mecanismo para que essa amplificação ocorresse. Sua teoria foi logo modificada por Burnet, que propôs uma origem celular (clonal) para os anticorpos específicos e explicava isso por multiplicação celular (Burnet, 1957). A Teoria de Seleção Clonal forneceu não apenas uma base celular para a memória imunológica, como também enfatizou o seu reverso, a tolerância imunológica específica, algo que a teoria de Jerne mencionava de maneira apenas tangencial. ênfase. A proposta de Burnet se tornou o fundamento para o pensamento imunológico desde então.

Ambas essas teorias, hoje ditas “seletivas” atribuíam a atividade imunológica a um processo diversificador inerente ao organismo, consistindo da produção espontânea de uma imensa variedade de moléculas receptoras, e esse era o seu maior impacto sobre as teorias “instrutivas”.. Jerne foi acusa de não citar adequadamente Paul Ehrlich’s e sua “Teoria das cadeias laterais” (Ehrlich, 1900), com a qual sua teoria tem certa semelhança. Foi dito também que sua teoria derivava diretamente de conceitos Darwinistas, como está implícito no nome “Seleção Natural “. Jerne, porém, negava que as teorias de Ehrlich ou de Darwin como elementos importantes na formulação de sua teoria (Söderqvist, 2003). Ainda mais, embora compatível com a necessidade da preexistência do DNA para a síntese dos anticorpos (que são proteínas) , o texto de Jerne não menciona esse tópico e não cita o trabalho de Watson e Crick’s (1953) publicado um par de anos antes. Ele afirmava que a geração da diversidade era inerente ao organismo e que,possivelmente, tinha sido influenciado por seus estudos anteriores sobre o crescimento da afinidade dos anticorpos durante as respostas imunes.

Herança epigênese versus seleção e tolerância

Tanto Jerne quanto Burnet frisavam a importância de evitar respostas imunes contra componentes do próprio corpo em organismos sadios. Atualmente, no entanto, há um consenso sobre que a tolerância natural tolerance não se caracteriza pela ausência total de receptores linfocitários reativos com componentes do corpo, mas sim se caracteriza pela ausência da reatividade progressiva típica das respostas imunes de tipo secundário e que caracterizam a memória imunológica, à qual tradicionalmente se atribui a eficácia da imunidade anti-infecciosa conseguida por vacinação. A questão, portanto, não é a discriminação entre self e nonself como inicialmente proposto por Burnet and Fenner (1949); ou, a eliminação precoce de anticorpos naturais reativos com o self (Jerne, 1955); ou, a deleção de clones auto-reativos proposta por Burnet (1957; 1959); mas sim a manutenção dessa reatividade dentro de limites fisiológicos (Vaz et al., 2003; 2006).

Este ponto não deve ser minimizado: ele lida com a diferença entre processos que são intrínsecos à fisiologia do organismo, primaria mente voltados para o interior do corpo (como na teoria de Ehrlich), e processos seletivos baseados na geração aleatória de elementos, como anticorpos naturais (Jerne) ou clones linfocitários (Burnet), voltados pra o exterior do corpo.

Para Paul Ehrlich, respostas imunes destrutivas contra componentes do corpo não fariam sentido, seriam disteleológicas e, para expressar isso, ele falava de um horror autotoxicus, algo inerente à fisiologia do organismo, relacionado à “nutrição celular” e dependente de mecanismos celulares ativos. Mas, nas teorias seletivas, o horror autotoxicus virou tolerância, compreendida como uma conseqüência passiva da eliminação de elementos auto-reativos, sejam eles moleculares (Jerne) ou celulares (Burnet). A visão de Ehrlich ancora a atividade imunológica na fisiologia e a conecta com outros processos corporais, enquanto que a visão seletiva vê a atividade imunológica como um processo realmente especial, baseado em elementos gerados ao acaso, e coloca o sistema imune em uma terceira posição a partir da qual ele é capaz de discriminar entre o self e o nonself (Tauber, 1974). Nesta maneiras seletiva de ver, o sistema imune habita o corpo, mas não pertence propriamente ao corpo, não se relaciona com ele.

Com as teorias seletivas mecanismos instrutivos parecem regressar à Imunologia pela porta dos fundos sob um disfarce seletivo, porque é novamente o antígeno que decide quais clones serão expandidos e quais inibidos. Jerne explicava isso dizendo que a instrução era apenas ilusória e restrita ao nível macro (organísmico), enquanto que a nível micro (linfocitário), o mecanismo era claramente seletivo (Jerne, 1967). O ponto crucial, porém, é que através da seleção de linfócitos gerados ao acaso durante encontros também ao acaso com antígenos, o organismo seria instruído a mudar aleatoriamente. E isso, definitivamente, não é o que se passa: há regras de mudança no sistema imune, embora não saibamos ainda defini-las, sabemos que elas atuam. Há padrões de reatividade exibidos pela atividade imunológica, que são evidentes, por exemplo, na reatividade das imunoglobulinas naturais; e esses padrões são robustamente estáveis através de todo o viver sadio (Nóbrega et al., 1993; Lacroix-Desmazes, 1995) e dependem de vários genes sabidamente importantes na atividade imunológica, tais como os que codificam para regiões variáveis (V-regions) de imunoglobulinas ou TCR e também genes do MHC (Vasconcellos et al., 1998).

Deveria ser reconhecido que a fase de investigações iniciada nos anos 1970’s com a caracterização do papel de produtos de genes do MHC (Ir-genes) na reatividade imunológica (McDevitt and Chinitz, 1969; Vaz and Levine, 1970) e a natureza do que ficou conhecido como “restrição pelo MHC” à ativação de linfócitos T (Ada, 1994), além de adicionar novas camadas de complexidade à imunologia celular, deveria ter associado os linfócitos ao organismo de novas maneiras. Mas isso teve o efeito oposto de dissociar o MHC da fisiologia e liga-lo exclusivamente à atividade imunológica. No entanto, há muitas evidências para a participação de produtos do MHC em outras atividades, tais como a detecção de feromônios na seleção de parceiros sexuais (Yamazaki et al., 1979; 1990); na manutenção da gravidez (Yamazaki et al., 1989) e na amamentação (Arcaro and Eklund, 1998); na evolução de espécies (Piertney and Oliver, 2006); na resistência a parasitas (Kurtz, 2003); e possivelmente muitos outros fenômenos (Meruelo and Edidin, 1980).

A rede idiotípica de Jerne

Mais de vinte anos se passaram entre as publicações das duas maiores teorias de Jerne: a Seleção Natural dos Anticorpos (Jerne, 1955) e a Teoria da Rede Idiotípica (Jerne, 1974). Antes da publicação da Teoria da Rede, Jerne publicou vários artigos sobre a natureza da atividade imunológica. Imediatamente após a publicação da versão completa da Teoria de Seleção Clonal (Burnet, 1959), Jerne publicou “Immunological speculations”, uma revisão propondo uma nova terminologia para antígenos e anticorpos, na qual ele criticou a noção de “self” introduzida por Burnet (Jerne, 1960). Em outro texto, sugeriu uma analogia entre a formação de anticorpos e a aprendizagem distinguindo entre hipóteses “instrutivas” “seletivas” sobre a aprendizagem, e citando idéias de Sócrates, no Meno, ao dizer que “todo conhecimento é lembrança “; ele acreditava que mecanismo seletivos era uma tendência geral no desenvolvimento da Biologia e mostrava analogias entre o sistema imune e o sistema nervoso (Jerne, 1967a). No mesmo ano, ele escreveu um ensaio instigante (“Waiting for the end”) para o volume do Cold Spring Harbor Symposium sobre “Anticorpos”, uma publicação que muitos consideram a inauguração da Imunologia como uma disciplina independente; nesse texto, Jerne distingue entre cis- and trans-immunologistas, aqueles que começam com o antígeno e aqueles que começam com o organismo (Jerne, 1967b). Inaugurando o European Journal of Immunology, Jerne publicou a primeira teoria envolvendo produtos do MHC na geração da diversidade linfocitária (Jerne, 1971a). Nesse mesmo ano, Jerne publicou um texto importante que revela sua preocupação principal no título: “O que precede a seleção clonal?” (Jerne, 1971b). Finalmente, articulou as noções sistêmicas que vinha esboçando por vários anos e propôs a teoria da Rede Idiotípica (Jerne, 1974).

Similarmente às suas teorias anteriores, a Teoria da Rede é brilhante e incompleta, mas ao contrário das teorias anteriores, a Teoria da Rede provocou protestos inflamados de imunologistas, principalmente nos Estados Unidos, onde até hoje a teoria é considerada por muitos (mas não todos, ver Janeway, 2001; 2002) absurda e inútil (Langman and Cohn, 1986). A teoria está longe de ser absurda e foi a primeira tentativa verdadeiramente sistêmica de descrever a atividade imunológica. Acontece que, à primeira vista, a produção de anti-anticorpos como a teoria propõe (anticorpos anti-idiotípicos), não simplifica nada, e pode representar uma grave preocupação adicional. Os motivos que levaram Jerne a criar a Teoria da Rede são pouco conhecidos. A existência de determinantes idiotípicos (idiotopos) em imunoglobulinas tinha sido independentemente demonstrada por Oudin (1963) e Kunkel (1970); a produção de anticorpos anti-idiotípicos durante respostas imunes era inquestionável e incluía fenômenos como o “enigma Oudin-Cazenave”, que se referia ao aparecimento simultâneo de idiotipos em anticorpos específicos e imunoglobulinas normais (Oudin and Cazenave, 1971). A Teoria da Rede explicava tudo isso, propunha que a “supressão” era um evento muito comum nas interação entre linfócitos e que o sistema imune se organizava em uma variedade ampla, mas finita de Eigen-states; inventou a idéia de anti-anticorpos como “imagens internas” de determinantes antigênicos, uma Idea que foi posta em uso prático para produzir “vacinas anti-infeciosas idotípicas”, que realmente funcionam, mas não são utilizadas (Lacroix-Desmazes et al., 2002).

Não compartilho as críticas usuais endereçadas à Teoria da Rede, mas creio que ela falha em outros pontos importantes. Jerne não explica em termos simples qual é a idéia “nova e fundamental que pode dar um novo aspecto à teoria imunológica, similar ao impacto que a idéia de seleção teve em desenvolvimentos teóricos no período 1950-1970” (Jerne, 1974). Tal idéia “nova e fundamental” não pode ser simplesmente a formação de anti-anticorpos que entrecruza as globulinas em uma rede, pois isso não é suficiente para a definição de uma rede dinamicamente estável. Em meu modo de ver, a idéia que falta na Teoria da Rede é a idéia sistêmica de fechamento, ou, a definição de uma organização invariante para o sistema, como propusemos alguns anos mais tarde (Vaz and Varela, 1978).

Um última menção a textos de Jerne se refere à sua palestra ao receber o prêmio, Nobel, na qual ele comparou a formação de anticorpos específicos à linguagem humana, dentro de uma visão Chomskiana (Jerne, 1993). Novamente, Jerne enfatiza sua maneira de ver aspectos “cognitivos” na atividade imunológica, em mais uma tentativa de substituir uma descrição meramente metafórica – tal como “reconhecimento” imunológico – por uma estrutura dinâmica na qual interações ordenadas entre linfócitos possam dar origem aos fenômenos imunológicos.

A repulsão ostensiva de imunologistas, especialmente norte-americanos, a idéias sobre redes multiconectadas, felizmente, está fadada a mudar nos próximos anos, pois a Biologia como um todo se move na direção de idéias sistêmicas e fenômenos “cognitivos” são mais e mais integrados com idéias biológicas importantes, como no sub-título de Biological Theory, uma nova publicação trimestral da MIT Press. (www.mitpressjournals.org/toc/biot/1/1?cookieSet=1).

Uma ponte entre Jerne e Maturana

Nas palavras de Söderqvist – “Contra o conhecimento atual da função do sistema imune como a de respostas a influências externas, Jerne traçou o quadro de uma rede cibernética auto-regulada na qual anticorpos reconhecem anticorpos que reconhecem anticorpos, etc, ad infinitum”. Söderqvist diz ainda que a Teoria da Rede foi uma das teorias mais ousadas propostas no século XX, mas acrescenta: “Hoje, poucos acreditam nela.” (Söderqvist, 2002). Similarmente, na internet, em uma curta nota biográfica sobre Jerne, Nils Engelbbrecht diz: “De acordo com a Teoria da Rede, o organismo forma anticorpos que combatem sues próprios anticorpos de tal forma que um certo equilíbrio imunológico e uma troca de informações são estabelecidos da mesma forma que no sistema nervoso central.”

Söderqvist está correto em apontar o interesse maior de Jerne: “o que importa é o que ocorre dentro do sistema imune, não o que o influencia de fora para dentro” (Söderqvist, 2002). Mas posto nestes termos, ficamos sem saber quais são ou onde estão os limites, ou as fronteiras do sistema imune; qual é seu lado de fora. O sistema imune é um componente do organismo, então, seu lado de fora (o “meio” onde ele opera) é o próprio organismo; o meio em que o organismo opera é um meta-meio para o sistema imune. Similarmente, quando se diz que “…o antígeno é apenas uma perturbação (de um processo de formação de anticorpos que está em andamento), torna-se necessário dizer muito mais a respeito desse processo. Mais importante ainda, Söderqvist está convencido de que as especulações de Jerne derivam de suas idéias sobre a cognição : “Jerne parece ter usado sua compreensão de si mesmo como um recurso cognitivo, como uma metáfora, para a construção de suas teorias” e “Na visão de Jerne, a ação da mente estava sempre guiada de seu interior; nós não aprendemos de outros, apenas desenvolvemos o que já estava lá” e, ainda: “o mundo interior precede o mundo exterior”(Söderqvist, 2002).

Isto é quase exatamente o que Maturana propõe quando diz: “Os sistemas vivos são sistemas cognitivos, e viver como um processo é um processo de cognição. Essa afirmação é válida para todos os organismos, com e sem um sistema nervoso.” Para ele, a cognição está presente em plantas e protozoários, um sistema nervoso não é necessário para ações cognitivas porque todas as ações efetivas (eficazes) dos seres vivos são cognitivas. Mas aqui, é importante assinalar que Maturana está se referindo a organismos e não a componentes de organismos, tais como órgãos e tecidos[2]. Em meu modo de ver, Maturana usa termos claros e explícitos que estão em nítido contraste com expressões tais como as usadas acima: “uma rede cibernética auto-regulada”, ou, “um tipo de equilíbrio imunológico e a troca de informações” (entre células ou moléculas).

Maturana: cognição como ação efetiva

Abaixo mostro uma foto recente (2006) do neurobiólogo chileno Humberto Maturana, a quem me refiro com muita freqüência. Creio que Maturana produziu “Uma teoria do viver” ou “Uma teoria da célula” que apontei como necessária, uma teoria que ele chama “Biologia da Cognição e da Linguagem”, também conhecida,, incorretamente, como teoria da “Autopoiese”, ou de auto-produção.

A união das idéia de Maturana teorias sobre a atividade imunológica permite compreendê-la em um contexto sistêmico muito mais amplo, que me parece necessário para associá-la a outras atividades biológicas. Nos anos 1960-70s, Jerne foi o primeiro a empregar explicitamente termos como “cognição” em Imunologia, embora a reação contra materiais “estranhos” tenha sido sempre tratada como um evento cognitivo; e, em sua palestra Nobel ele comparou a atividade imunológica à linguagem humana (Jerne, 1993).

O neurobiólogo/filósofo chileno Humberto Maturana (www.matriztica.org)

Em termos amplos, minha tarefa pode ser descrita como uma discussão da cognição imunológica, que também considera seriamente a linguagem dos imunologistas. Devido à sua associação original com a Medicina, esta linguagem está repleta de metáforas defensivas e bélicas. Em contraste, a teoria imunológica proposta por Jerne, em 1955, que ele complementou em 1974, era verdadeiramente biológica e livre de preocupação com a Medicina. Por sua vez, Maturana raramente mencionou problemas imunológicos, mas escreveu muito sobre o sistema nervoso e muitos paralelos podem ser traçados entre os dois sistemas, algo que Jerne também fez.

Criando um outra conexão entre esses dois pensadores, Francisco Varela and Antonio Coutinho descreveram a atividade imunológica como “um processo somático de individualização, similar à aprendizagem” (Varela and Coutinho, 1991). Varela iniciou sua carreira como estudante de Maturana, com quem publicou três livros (Maturana y Varela, 1973; 1980; 1984) e alguns artigos (Varela, Maturana and Uribe, 1974), enquanto Coutinho foi um dos principais colaboradores de Jerne no Instituto de Imunologia da Basiléia.

Encontros com Jerne

Tive apenas dois encontros com Jerne, separados por duas décadas. O primeiro ocorreu no Rio de Janeiro. Jerne estava visitando a América do Sul com James Howard, da OMS (Organização Mundial de Saúde) e buscava localizar jovens imunologistas. Fui encontrado a través de meu trabalho inicial com a liberação anafilática de histamina de mastócitos de camundongo. Tivemos uma curta conversa em um hotel em Copacabana, durante a qual eu levantei a possibilidade viajar para o exterior e talvez trabalhar com ele. Ele me disse que estava de mudança de Pitsburgh para Frankfurth, e que essa não era uma boa ocasião- no que ele estava certo. Nos dias seguintes, assisti palestras que ele deu na Universidade, no Rio. Ele tinha acabado de inventar seu famoso método de enumeração de células formadoras de anticorpos (plaque-forming cells) em ágar. Antes de começar a palestra, Jerne ficou de costas para a platéia durante um longo tempo, em silêncio, talvez a espera de que o burburinho diminuísse, e então desenhou a giz um mapa mande . no qual marcou um ponto na Europa, correspondente à Dinamarca. Voltou-se então para o auditório e disse que tinha vindo daquele pequenino país e agora estava ali neste país gigantesco, o Brasil. O que deveria dizer? Parecia sinceramente envolvido na tarefa de decidir isso. Falou então por cerca de uma hora sobre linfócitos e o sistema imune, sempre insistindo em valores quantitativos, numéricos da biologia de linfócitos, e perguntou porque as respostas imunes não crescem para sempre? Porque elas diminuem de intensidade e desaparecem, mesmo em presença do antígeno? Aquilo me impressionou muito.

Tivemos um segundo encontro muito anos depois, em 1986, quando Antonio Coutinho me levou a visita-lo na França centra, perto de Avignon, no pequeno castelo para o qual ele tinha se retirado após deixar o Instituto da Basiléia, e depois de uma curta estadia no Instituto Pasteur, em Paris, onde eu agora estava, visitando o laboratório de Antonio. Chegamos de carro e ninguém nos esperava do lado de fora.. Antonio disse-me para esperar no carro,porque havia um grande cão, e saiu para avisar Jerne. Logo após, Jerne surgiu em um terno azul marinho, vindo de outra direção e, ao me ver no carro, perguntou: “Você viu o Vasco?” Respondi; “Não, não vi”. Ele disse “É o meu cachorro”. Eu comentei: “É o nome de meu pai.” Ele pareceu confuso, não disse mais nada e se afastou…Na tarde daquele mesmo dia, sobre garrafas de um belo vinho branco, ele me disse que pedia a Antonio para conversar sobre “imunologia brasileira”, fazendo referência ao manuscrito de “Self and non-sense” que eu havia escrito com Francisco Varela e enviado a ele anos atrás. O trabalho foi rejeitado pelo European Journal of Immunology por ser “…muito teórico” e publicado em outro local depois (Vaz and varela, 1978). Ainda guardo uma carta elogiosa de Jerne a Francisco sobre esse incidente.

Era o ano de 1986, Francisco Varela também estava em Paris, e participava dos seminários semanais no laboratório de Antonio. Nos anos seguintes (1986-1997) ele publicou com Antonio e seus colaboradores, muitas vezes com John Stewart, muitos trabalhos em imunologia teórica e experimental. Eu tinha apresentado Coutinho a Varela e Maturana, in 1982, durante um simpósio que organizei para a Sociedade Brasileira para o progresso da Ciência (SBPC) , que contava também com o geneticista brasileiro O. Frota-Pessoa. Que eu saiba, Coutinho e Maturana, nunca se encontraram novamente. Por outro lado, eu me tornei muito familiar com as idéias de Maturana e também de seu colaborador, em Santiago, Jorge Mpodozis. A proposta de Maturana e Varela sobre a organização “autopoiética” dos sistemas vivos e o trabalho subseqüente de Maturana e Mpodozis sobre a Biologia da Cognição e da Linguagem, se tornou um dos principais temas de discussão em meu laboratório e, por cerca de 30 anos, tenho aplicado estas idéias à Imunologia.

Encontros e desencontros com Varela

Conheci Francisco Varela nos anos 1970, em Denver, de forma fortuita, através de uma rede de computadores (Denver Open Network) que conectava pessoas com interesse similares. Eu havia organizado um pequeno grupo de imunologistas no National Asthma Center e nosso laboratório havia literalmente tropeçado no problema imunológico hoje conhecido com “tolerância oral” (Vaz et al., 1977). Havíamos achado que camundongos tendem a inibir respostas imunes específicas a proteínas antes ingeridas como alimento – uma providência muito esperta, mas como poderia isso acontecer? O fenômeno era uma surpresa total para mim.[3] Eu não podia entender como um evento poderoso e obviamente importante estava fora dos livros texto de Imunologia e recebia tão pouca atenção na pesquisa. Todos os animais comem, todos os dias! Eles se tornam tolerantes a todas proteínas que ingerem? Rapidamente confirmamos experimentalmente que: sim. E o que acontece com antígenos da flora intestinal? – há tolerância a eles também? Novamente, sim, provavelmente. Eu tinha razão para estar confuso quanto a meus conhecimentos em imunologia básica quando encontrei Varela..

Não é justo dizer que encontrar Varela fez as coisas piorarem, mas realmente mudou de forma definitiva tudo que fiz em ciência desde então. Ele me convenceu de que, sim, a “tolerância oral ” fazia muito sentido biológico, que expressava a integração do organismo ao seu meio antigênico; que modelos estímulo-resposta estímulo antigênico – resposta imune) não eram uma boa maneira de abordar problemas biológicos, em geral. Para complicar ainda mais as coisas, eu havia encontrado “Steps to an Ecology of Mind” de Gregory Bateson (Bateson, 1973) em uma pequena livraria, e estava fascinado com suas idéias sistêmicas sobre a mente e a natureza.

Varela conhecia Bateson pessoalmente e reforçou sua influência.

Varela - Dever - 1978

Francisco Varela, Denver, 1978

Varela tinha uma maneira muito convincente de descrever sistemas biológicos e seu “fechamento” sobre si mesmos. Era o ano de 1978, e depois de alguns meses de intensa convívio, escrevemos juntos um texto – “Self and non-sense: an organism-centered approach to Immunology”, que descrevia a tolerância oral e complementava a Teoria da Rede, de Jerne (1974) e enviamos o manuscrito a Jerne. Como disse acima, o texto foi rejeitado pelo European Journal of Immunology e publicado em Medical Hypotheses (Vaz and Varela, 1978). Eu não podia mais continuar a trabalhar em Imunologia convencional. Varela tinha deixado Denver, eu estava muito infeliz com minha vida nos Estados Unidos, e decidi retornar ao Brasil.

Primeiros encontros com Maturana

Em Denver, Varela nunca mencionou sua associação com seu mestre, Humberto Maturana, nem os textos que havia publicado junto com ele (Maturana and Varela, 1973; Maturana Varela and Uribe, 1974). Em 1981, fui a um congresso de Genética, em Viña del Mar, Chile, e visitei Varela em Santiago. Somente então fui apresentado a Maturana com quem tive uma longa e inspiradora conversa – uma “co-inspiração”, como Maturana diria.

Como já expliquei e Coutinho (1991) também menciona, nos encontramos todos pela primeira vez em 1982, em Campinas, na reunião da SBPC. Antes da reunião, fomos hospedados em uma fazenda nas redondezas por 24 horas e isto foi muito conveniente porque pudemos nos conhecer e discutir à vontade como organizar o Simpósio. Infelizmente não há registros escritos ou sonoros dessa reunião, mas associações duradouras se estabeleceram entre nós. Eu havia encontrado Maturana somente uma vez e brevemente, no ano anterior, em Santiago e nunca havia encontrado Coutinho; Coutinho encontrou Maturana e Varela pela primeira vez.

Por sua própria carreira de neurobiólogo, Varela eventualmente foi trabalhar em Paris e, além de seu trabalho em neurobiologia e cognição, estabeleceu uma colaboração muito fecunda com o grupo de Coutinho no Institute Pasteur, onde eu também estive por um ano em 1985-86.

Coutinho & Vicky - 1998

Antonio Coutinho, Belo Horizonte, 1998

Além disso, em 1988, durante um simpósio na França, em Cerisy, sobre ciências cognitivas, ao qual Varela me convidou, conheci John Stewart, então interessado em Genética e Biologia teórica. Fico feliz em imaginar que a curta conversa que tivemos enquanto caminhávamos em vota do castelo em Cerisy foi suficiente para desencadear em John seu duradouro entusiasmo sobre problemas em Imunologia,algo que o levou a visitar Coutinho em Paris e se associar à sua equipe.

Minha relação com Maturana foi crescente desde aquele primeiro encontro e derivei dela uma compreensão peculiar dos sistemas vivos, em geral, e do sistema imune, em particular. Varela influenciou fortemente Coutinho e Stewart e, juntos, eles publicaram muitos textos em imunologia teórica. Minha própria história foi diferente pois decidi permanecer no Brasil e isto foi muito significativo em minha carreira e minha vida. Em segundo lugar, de 1982 em diante, percebi uma grande diferença nas abordagens de Varela e de Maturana seu antigo mestre. Considerei as idéias de Maturana mais lúcidas e articuladas.

Varela havia abandonado totalmente seu interesse na “tolerância oral” que havia se tornado meu interesse principal na imunologia experimental e tinha sido um tema principal no artigo que escrevemos juntos, anos atrás (Vaz and varela, 1978). Ainda mais, fui totalmente incapaz de influenciar as discussões de varela com Coutinho, nossa relação se tornou cada vez mais distante e, eventualmente, levou ao término de nossa amizade. Há um capítulo de livro que Varela escreveu com Coutinho e Bruno Dupire (Varela et al., 1988), sobre “redes cognitivas”, no qual meu nome está incluído como um dos autores, mas eu já não tinha nada a dizer neste texto. Minha relação pessoal com Coutinho, por sua vez, permaneceu afetuosa durante esses 25 anos.

John Stewart, Belo Horizonte 1998

  Coutinho visitou o Brasil várias vezes a partir der 1982, organizou os “Simpósios Yakult de Imunologia” que ajudaram um grande número de jovens imunologistas brasileiros, muitos dos quais foram recebidos e treinados em seu laboratório, primeiro em paris e posteriormente em Oeiras, Portugal. Minha familiaridade com o cenário da imunologia contemporânea foi muito expandida pelo continuado apoio de Coutinho.

Encontros com John Stewart

Como disse acima, creio ter despertado o interesse de John sobre a Imunologia. Ainda mais, John visitou nosso laboratório, no Brasil, durante seis meses, em 1989, quando publicamos uma pequena nota, “Os dois paradigmas da Imunologia” (Stewart and Vaz, 1990). John publicou muitos textos com Coutinho e/ou Varela e também um livro inteiro (Stewart, 1994) dedicado a suas idéias sobre o sistema imune. Recentemente, John publicou com Coutinho um texto propondo “uma nova perspectiva” sobre o sistema imune (Stewart and Coutinho, 2004), no qual ele fala de “The affirmation of self”, um termo similar a “self-assertion”, um termo previamente usado por Coutinho e Antonio Bandeira (1989) para descrever a atividade imunológica. Neste texto, uma citação extensa é feita sobre nosso texto de 1978 (Vaz and varela, 1978) e também da “teoria da autopoiese”. Essas considerações, porém, derivam da interpretação dada por Varela a esses problemas e estão muito distantes do que Maturana propõe. Sinto, portanto, que um esclarecimento é necessário.

Hélio Rola e Cristina Magro

Finalmente, menciomo dois grandes amigos que participaram na estória de entender Maturana: Hélio Rola e Cristina Magro. Hélio é Professor de Fisiologia, em Fortaleza, Ceará, e também um pintor famoso e talentoso, agora também na internet com sua “Rolanet”. Encontrei Hélio em New York, em 1967 e nos tornamos muito amigos desde então. Além de cientista e artista, Hélio está profundamente envolvido com problemas da sociedade contemporânea, que comenta na internet, com sua arte e seu vasto conhecimento de Biologia. Durante uma estadia em Paris conheceu pessoalmente o trabalho de Michel Serres, a quem tem estudado assiduamente desde então. Através de conversas nos anos 1980, se tornou também familiar com as idéias de Maturana e suas mensagens eletrônicas, quase diárias, mesclam sua arte com pequenas citações de Serres and Maturana. Hélio mantém um cuso informal sobre essas idéias na Universidade Federal do Ceará, em Fortaleza.

Rola e Magro - 1997

Hélio Rola and Cristina Magro, Belo Horizonte, 1996

Cristina Magro é Professora de Linguística, hoje aposentada, na UFMG, Belo Horizonte. Desenvolvemos um interesse mútuo em estudar a Biologia da Cognição e da Linguagem, ela se beneficiando de meu conhecimento em Biologia, eu, reciprocamente de seu conhecimento em Linguística. Isso fizemos durante vários anos e orientamos um curso de posgraduação que produziu um único mestrado (Alejandra Ortuzar Alfunate) na Faculdade de Educação , UFMG; publicamos também um curto texto (Vaz e Magro, 1992). Juntos visitamos Maturana no Chile e Cristina organizou diversas visitas de Maturana ao Brasil, e culminou com a organização de um Congresso International de Autopoiese, em 1998. Depois disso Cristina desenvolveu seu PhD Linguística com Richard Rorty, em Maryland, e está atualmente a serviço da Unesco, em Timor Leste.

Rola - drogado de saber

“Drogado de saber” Hélio Rola, 2006

Ideias de Maturana

Quem leu as idéias de Maturana’s em sua “Biologia da Cognição e da Linguagem” e não se escandalizou, não as entendeu totalmente. Maturana rejeita a idéia de uma realidade objetiva, independente do observador, não como um filósofo o faria, mas sim como um biólogo; ele explica a cognição tomando como base a estrutura dinâmica dos sistemas vivos; explica as bases biológicas do entendimento humano e, ao fazê-lo, explica de que consiste explicar algo e como conseguimos isso na linguagem humana. Tudo isto é radicalmente diferente do que varela propunha, embora Maturana e Varela sejam freqüentemente citados como co-autores da idéia de “autopoiese”. Acontece que, isolada de outras noções, a idéia de autopoiese, ou seja, de que os sistemas vivos constroem e mantêm a si próprios, não acrescenta muito ao que já conhecemos. Várias outras noções precisam ser compreendias e aceitas para que compreendamos o propósito da Biologia da Cognição e da Linguagem. Maturana fornece uma revisão detalhada e minuciosa de seus termos e idéias em seu “home site” e também respondeu a uma longa entrevista a Bernhard Poerksen no livro intitulado “From being to doing” (Maturana and Poerksen, 2004).

O título deste livro – “From being to doing” – se refere a uma conseqüência surpreendente dos ensinamentos de Maturana, quando ele afirma que “a mente não está na cabeça ” – uma afirmação que, se aceita, transforma a questão mente/cérebro em um pseudo problema. Isto também se refere a um apercebimento chocante: nosso lado de dentro não conhece o lado de fora e, vice versa, nosso lado de fora não conhece o que se passa dentro de nós – embora seja isso o que viabiliza nossas ações externas. Um menção rápida sobre o abismo que separa nosso lado de dentro de nosso lado de fora já está presente da idéia de Claude Bernard sobre o meio interno (internal millieu) que afirma que nossas células e nós mesmos vivemos em mundos totalmente diferentes.

Maturana afirma que seu objetivo não é explicar o que é o mundo, ou o que é a realidade, mas sim explicar como fazemos o que fazemos, como seres humanos, mesmo quando estamos perguntando o que é a realidade. Porque fazemos tudo isso ao operar como observadores no linguagear humano, isto é, coordenando condutas consensuais recursivas e coordenando essas coordenações, ele diz que o problema principal está em explicar o que o observador faz em seu observar. O que fazemos como observadores? Fazemos distinções. E o que distinguimos? Distinguimos entidades, fenômenos. E se reaplicamos esse ato de distinção a uma entidade já destacada por suas propriedades de um meio onde ela existe ou opera, transformamos essa entidade em uma entidade composta. Entidades composta têm uma estrutura (componentes, relações entre esses componentes), e uma organização – um conjunto de relações invariantes entre componentes, que conferem à entidade sua identidade de classe.

O trabalho Maturana é uma tapeçaria cuidadosamente tecida durante muitas décadas e segue uma terminologia rigorosa que nos permite lidar com o entrelaçamento entre conservação e a mudança encontrada nos sistemas vivos. Um sistema é qualquer coleção de componentes interconectados na qual intervenções sobre um desses componentes interfere com outros componentes, eventualmente todos eles. Os sistemas existem em um meio no qual eles operam e os torna possíveis; o sistema e seu meio são distinguido no mesmo ato de distinção.

O primeiro aforisma de maturana é “Tudo é dito por um observador a outro observador, que pode ser ele/ela mesmo (a)” (Maturana and Varela, 1987). Portanto, ele tem sempre em vista que estamos lidando com afirmações feitas por alguém, um observador humano. Seu segundo aforisma – “Todo fazer é conhecer, todo conhecer é fazer”- é de certa forma surpreendente, vindo de um neurobiólogo. A cognição é usualmente atribuída a organismos dotados de um sistema nervoso e especialmente aqueles dotados de um cérebro. mas de acordo com esse segundo aforisma, todo sistema vivo, incluindo plantas, protozoários e bactérias, exibe ações cognitivas. Nessa maneira de ver, “viver como um processo é um processo cognitivo.”

Dois domínios separados na descrição de sistemas

De acordo com Maturana e Varela, todos os sistemas vivos e não-vivos (todas as entidades composta) devem ser observadas em dois domínios separados de descrição, e observações simultâneas nestes dois domínios são necessárias para a compreensão plena de sua natureza. Afirmam que é central não confundir estes dois domínios porque o que se passa e um deles não pode ser usado para inferir o que se passa no outro. O domínio estrutural, no qual são descritos os componentes e relações entre os mesmos, não pode ser usado para o que se passa no domínio de interações da entidade considerada como um todo, inteira. No domínio estrutural, os sistemas vivos são configurados como redes moleculares dinâmicas, que através de processos recorrentes que geram os mesmos processos que as criaram e também geram uma fronteira, um bordo, entre o sistema e o meio no qual ele opera. Neste domínio estrutural, os seres vivos mantêm invariante um conjunto de relações entre alguns de seus componentes – sua organização, que Maturana denominou de autopoiética. Embora abertos para uma contínua troca de matéria e energia com o meio onde operam, os sistemas vivos são operacionalmente fechados em sua organização. A dinâmica pela qual o sistema é continuamente realizado se dá nesse domínio estrutural, ou fisiológico. Em termos simples, os sistemas vivos são máquinas moleculares que estão incessantemente construindo a si mesmas.

Mas os sistemas vivos também precisam ser descritos em um segundo domínio, um domínio relacional, ou interacional, no qual eles são configurados como entidades históricas que operam em um meio. Como dito acima, esses dois domínios de descrição são separados, e o que se passa em um, não especifica o que se passa no outro. A fisiologia do sistema se passa dentro dele, mas a conduta do sistema se realiza no encontro do sistema com seu meio. Assim sendo – e este é um ponto crucial – a conduta envolve não apenas o sistema mas também o meio, e a conduta não pode ser especificada ou explicada em termos da fisiologia do sistema. Esse é um ponto fundamental que colide com convicções muito arraigadas; ele implica em que a estrutura do sistema -seus componentes e relações entre esses componentes – não podem explicar a conduta do sistema. Por exemplo, o sistema nervoso ou o cérebro não podem explicar a conduta de um animal ou de um ser humano.

Na Imunologia, em particular, há ainda uma segunda fonte, mais primária, de confusão, porque na discussão sobre a “imunidade”, nem sempre fica claro se estamos nos referindo ao sistema imune e seus componentes, ou ao organismo inteiro como um sistema vivo. O meio no qual o sistema imune opera é o organismo do qual ele é um componente; o meio no qual o organismo opera é um meta-meio para o sistema imune. Baseados nessas e em outras noções, Vaz and Varela (1978) afirmaram que o sistema imune não opera pelo reconhecimento de materiais estranhos (externos) mas sim é voltado sobre si mesmo, e opera em fechamento operacional. Esse é um ponto escorregadio que tem sido explicitamente mal-entendido por imunologistas simpáticos à idéia de redes (e.g. Coutinho, 2003). Nós firmamos que o sistema imune interage apenas com o organismo; mesmo quando o organismo é invadido por materiais externos, a distinção entre esses materiais e componentes do próprio corpo, que nós ao operarmos como observadores fazemos com facilidade, não é realizada pelo sistema imune. Nesse modo de ver, a discriminação entre self e nonself é um pseudo-problema.

Similarmente ao que digo acima sobre a determinação da conduta do organismo, que depende tanto da fisiologia quando de encontros com o meio, a operação do sistema imune não está inteiramente determinada em sua dinâmica estrutural, porque essa operação depende também de encontros com o organismo. Isso transparece na fenomenologia que envolve outros sistemas no organismo, como aquela descrita sob o rótulo de “neuroimunologia” e os fenômenos hoje descritos como pertencentes à “imunidade inata”.

Jerne e a mente de imunologistas

O que tudo isso tem a ver com Niels Jerne e suas teorias sobre a atividade imunológica? Em meu modo de ver, muita coisa. Jerne estava convencido de que “a formação de anticorpos é composta exclusivamente de uma produção extra de globulinas”. Apenas para frisar este ponto, repito uma nota escrita por Jerne em 1954, imediatamente antes da publicação de sua teoria “The Natural Selection Theory of Antibody Formation”; nesta nota, está dito: “A diferença entre anticorpos e gamaglobulinas existe apenas na mente de imunologistas.” [4]

Traduzida em termos da proposta de Maturana, isso significaria que “anticorpos específicos” são rótulos funcionais colados em imunoglobulinas naturais, que emergem como entidades em testes criados com o propósito específico de detectar e quantificar essas interações e tornam possível a coordenação de condutas entre imunologistas. Imunoglobulinas naturais também podem ser detectadas e medidas em testes similares, mas a diferença entre elas e os anticorpos específicos é que elas emergem como parte da estrutura dinâmica do organismo sem nenhuma conotação direcional (intencional), ou seja, sua “especificidade” é desconhecida, mas certamente elas servem com elos de ligação entre componentes do organismo. Isto não significa que “anticorpos específicos” sejam inventados por imunologistas, mas significa que o conceito de “anticorpos específicos” foi inventado para permitir a consensualidade de ações entre imunologistas. Ao apontar imunoglobulinas como “anticorpos específicos”, os imunologistas estão atribuindo uma direção (uma especificidade de ligação) a moléculas, quando na realidade essa direcionalidade tem origem no observador.

Jerne não pensava dessa forma, mas via a produção de imunoglobulinas como um processo interno do organismo. Ele também tentou mostrar que moléculas de imunoglobulinas estão interconectadas em uma rede global (idiotípica) e, ao fazê-lo, introduziu conceitos sistêmicos na imunologia. Mas eu sonho está longe de ser compreendido, Idéias sistêmicas estavam praticamente desaparecendo da Imunologia quando novas evidências sobre a reatividade de imunoglobulinas naturais, mostraram que elas estão realmente interconectadas em uma rede estável e robusta.

Panama-blots e protein-chips

Então, aqui apareço eu entre dois famosos imunologistas de redes – Antonio Coutinho e Irun Cohen, na reunião de Arrábida, em 2006. O trabalho de Coutinho’s com imunoglobulinas “naturais” começou décadas atrás, no Instituto Pasteur, em Paris, omo uma expansão do trabalho de Stratis Avrameas (Avrameas, 1991) e eventualmente desenvolveu uma forma modificada de immunoblotting que ficou conhecida como Panama-blot (Haury et al., 1994; Nóbrega et al., 1993).

Coutinho-Vaz-Cohen

Antonio Coutinho, Nelson Vaz and Irun Cohen, no Convento de Arrábida, Setúbal, 2006

Antes disso, durante muitos anos, Coutinho investigou por vários ângulos atividades “naturais” do sistema imune, ou seja, aquelas que não dependem do contato com materiais externos (antígenos) e isso está testemunhado em uma extensa lista de publicações.

Cohen e seus colaboradores, trabalhando em Israel, desenvolveram um “protein-chip” que permite testar a reatividade de imunoglobulinas naturais com muitas centenas de diferentes proteínas, um método que sofreu muitos aperfeiçoamentos nos últimos anos (Quintana et al, 2006a, b). A visão de Cohen sobre o sistema imune como uma entidade integrada partiu da constatação de que há uma variedade limitada de doenças autoimunes, quando potencialmente poderiam existir milhares delas. Isto sugeriu que a atividade imunológica dirigida ao próprio corpo é hierarquizada, como se houvesse um homúnculo imunológico; ou seja, a imunogenicidade está distribuída de forma desproproporcional, algumas moléculas sendo muito mais imunogênicas que outras. Essas moléculas mais antigênicas seriam moléculas ancestrais, importantes na filogênese da atividade imunológica (Atlan and Cohen, 1989; Cohen, 1992; 2000; Cohen, Quintana and Mimran, 2004).

 

Coda

A Imunologia experimental é uma empreitada gigantesca da qual a sociedade demanda soluções urgentes par muitos de seus problemas de saúde. É duvidoso que estes problemas encontrem respostas em sua forma atual. Mas muito foi aprendido sobre a bioquímica e a genética de linfócitos e estes conhecimento pode ajudar na compreensão do organismo. Descrevi sumariamente meu próprio modo de ver a maneira pela qual uma coleção de brilhantes cientistas guiou a evolução paralela da Imunologia e das Ciências cognitivas e meu contato eventual com essas pessoas. Creio que uma mudança de dimensões paradigmáticas já está em curso na Imunologia, na direção de uma verdadeira compreensão sistêmica do sistema imune de sua fisiologia conservadora e que isso desencadeará mudanças radicais em nosso entendimento de muitos problemas, tanto relacionados como não-relacionados à Medicina.

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………….

Belo Horizonte, 22 de Dezembro de 2006

[1] Recentemente, um acidente grave durante um ensaio com um anticorpo monoclonal em voluntários humanos impôs mais cautela nessa direção (ver “The elephant in the room. A biotech trial that went awry”. Nature 444:790 (2006)

[2] A dinâmica de operação do cérebro, do fígado ou da pele em organismos multicelulares, assim como a operação de mitocôndrias, da membrana ou do aparelho de Golgi em organismos unicelulares, não são vistas por Maturana como ações cognitivas, não se passam no domínio de interações do organismo, mas sim pertencem ao domínio estrutural, e têm a ver com a manutenção da organização autopoiética.

[3] Embora registrado na literatura desde 1909-1911 (ver Brandtzaeg, 1996), a tolerância oral não era então, e não é ainda, um fenômeno visto como de importância central pelos imunologistas.

[4] Söderqvist’s biografia de Jerne, página 185.