Biográficos

O adoecer revisitado

O adoecer revisitado

Nelson Monteiro Vaz

Texto apresentado como parte da candidatura a membro
da Academia Mineira de Medicina – Belo Horizonte – 31 de maio de 2010

Trabalhei na Imunologia experimental durante os últimos 50 anos e, com base nesta minha experiência de imunologista, e em resultados experimentais que obtive, vou lhes apresentar o que aprendi sobre o adoecer.

O adoecer e a atividade imunológica

A imunologia nasceu como um ramo da bacteriologia médica, ao final do século XIX. Surgiu como uma tentativa de inventar vacinas e soros para prevenir e tratar doenças infecciosas. Esta preocupação inicial com infecções foi logo ampliada para incluir reações alérgicas, algumas delas criadas pela própria imunologia, como a “doença do soro”, gerada pela injeção de soros obtidos em animais. Fabricados para uso no tratamento do tétano e da difteria, os “anti-soros” foram depois usados, sem sucesso algum, em muitas outras doenças infecciosas. O termo “alergia” foi criado em 1906 pelo pediatra, Clemens von Pirquet, para designar situações nas quais a atividade imunológica tem consequências nocivas ao organismo.

Meio século mais tarde, com a publicação da teoria de Seleção Clonal, de Burnet (1959), algumas destas situações (alérgicas) foram denominadas “autoimunes”, ao serem entendidas como respostas imunes a componentes do próprio corpo (Burnet and McKay, 1963). Isto distinguiria reações “autoimunes” de reações ditas “alérgicas”, que envolvem materiais externos ao corpo.

Até o presente, doenças infecciosas, alérgicas e autoimunes compõem boa parte das preocupações de médicos e imunologistas, com o acréscimo de “imunodeficiências”, quer herdadas (congênitas), quer adquiridas como interferências graves na operação de linfócitos, como na AIDS, ou no uso de drogas imuno-supressivas, como no tratamento anti-neoplasias. Há também problemas imunológicos importantes na gravidez vivípara e na transplantação de órgãos e tecidos. Aqui, vou me limitar a comentários sobre as doenças infecciosas, alérgicas e autoimunes – evidentemente, ainda um tema muito amplo.

Todas as formas de adoecimento incluídas nesta classificação são concebidas como resultantes de uma causa específica, que transcende a operação normal (a fisiologia) do organismo. Essas doenças seriam impostas ao organismo pelo encontro com um “agente” (uma “agência”), seja ele infeccioso, como vírus, germes ou parasitas; ou, de materiais capazes de provocar as reações alérgicas (“alergenos”). A “causa” das doenças autoimunes, embora mais obscura, é também atribuída a um “agente” interno, desta vez imaginado como clones de linfócitos auto-reativos responsáveis pela atividade patogênica. As “imunodeficiências”, que envolvem uma suscetibilidade aumentada a doenças infecciosas, por processos ainda obscuros, estão associadas também a certas doenças autoimunes (Carneiro-Sampaio and Coutinho, 2007).

Os portadores sãos e o que eles implicam

Os chamados “postulados de Koch” sobre as doenças infecciosas foram criados no século XIX, em uma época na qual ainda se discutia a etiologia microbiana de muitas doenças. Os postulados eram precauções necessárias para garantir a responsabilidade de um dado agente infeccioso em uma dada doença, como a tuberculose. Estas são ainda precauções importantes, mas há complicações adicionais. Reconhece-se, por exemplo, a existência de “portadores sãos” de agentes infecciosos potencialmente patogênicos; na própria tuberculose, apenas uma minoria dos indivíduos infectados desenvolve formas clínicas importantes da doença. A existência de “formas clínicas” que diferem muito no grau de severidade, é típica de parasitoses crônicas, como a esquistossome mansônica, a leishmaniose e a doença de Chagas. Na malária, é inclusive comum observar-se o desenvolvimento de formas “assintomáticas”, nas quais o indivíduo se livra dos sintomas da doença, embora permaneça infectado pelo parasita: fica “imune” à doença, mas não ao parasita.

Observações como estas, nas quais a presença do “agente” é insuficiente para desencadear a doença, torna problemática a própria noção de uma “agência” externa (transcendente) imposta ao organismo, como explicação do adoecer.

A biologia do desenvolvimento e o adoecer

Recentemente, progressos no entendimento do desenvolvimento do organismo vertebrado (evo-devo) e na importância do meio neste desenvolvimento (eco-devo) permitiram descrever mecanismos “epigenéticos” na origem de doenças de organismos adultos (Gilbert and Epel, 2009).

Prossigamos com cautela porque há duas definições contraditórias entre si de “epigênese” e processos “epigenéticos”. Uma definição, ligada à genética molecular (genômica), define como processos epigenéticos todos aqueles que afetam o DNA sem afetar a sequência de nucleotídeos – por exemplo, sua metilação. Outra definição, mais ligada à Biologia, remonta a Aristóteles e afirma que os processos biológicos não estão “pré-formados”: são construídos passo a passo, cada etapa depende da etapa anterior, de forma que o futuro não está contido (preformado) no presente do ser vivo. Nosso interesse na epigênese segue esta segunda definição[1].

Recentemente, mecanismos epigenéticos foram implicados na diabete tipo-I, uma doença humana importante, que tem sido descrita como uma doença “autoimune” e intensamente investigada por meio de um modelo animal, em camundongos conhecidos como NOD (Non-Obese Diabetic). Lonyai et al. (2008a) sugerem que a diabete desenvolvida por camundongos NOD está relacionada a padrões de desenvolvimento embrionário e não é, propriamente, uma doença autoimune.

Em humanos, a diabete tipo-I e as lesões no pâncreas estão frequentemente associadas à síndrome de Sjogren (síndrome sicca), que afeta a saliva e as lágrimas, e também à surdez e a defeitos na língua. Por que estas lesões surgiriam juntas? Lonyai et al. (2008a) sugerem que esta coincidência deriva do envolvimento de um fator de transcrição conhecido como Hox-11, que se expressa em células embrionárias que migram e participam na formação do pâncreas, das glândulas salivares, da cóclea e de nervos cranianos. Com base nesta hipótese, Lonyai et al. examinaram não apenas o pâncreas e as glândulas salivares de camundongos NOD, mas também a cóclea e a língua. Além disso, incluíram em seu estudo camundongos NOD-SCID, animais NOD manipulados adicionalmente em seu genoma para não desenvolver linfócitos (Lonyai et al., 2008a).

Usualmente, na diabete as alterações na fisiologia do pâncreas surgem em camundongos NOD por volta de 20-22 semanas de idade, e a síndrome de Sjogren, um pouco antes disso. Em animais NOD e NOD-SCID ainda jovens, Lonyai et al. mostraram anormalidades nos 4 órgãos estudados (pâncreas, glândulas salivares, cóclea e língua), que surgiam muito antes do desenvolvimento da diabete. Estas anormalidades incluíam uma perda quase total da audição; camundongos NOD e NOD-SCID desenvolvem graves defeitos na cóclea e, como resultado, são praticamente surdos muito antes do desenvolvimento das lesões do pâncreas e das glândulas salivares, que são lesões consideradas “autoimunes”. Neste período, o pâncreas e as glândulas salivares também mostram defeitos estruturais em camundongos NOD e NOD-SCID, mas as anormalidades são sub-clínicas. Subsequentemente, os camundongos NOD, mas não os camundongos NOD-SCID, desenvolvem perdas de função dependentes da infiltração por linfócitos.

Em seu conjunto, estes resultados mostram que alterações no desenvolvimento levam a defeitos simultâneos em vários órgãos e alguns desses defeitos possibilitam lesões subsequentes por linfócitos; por outro lado, as lesões na cóclea que levam à surdez, não dependem da infiltração por linfócitos e se desenvolvem igualmente em animais NOD e NOD-SCID. Os desvios na biologia do desenvolvimento, portanto, são centrais e antecedem a participação imunológica. Isto muda radicalmente o entendimento do que seja uma doença “autoimune” e da busca de formas de tratamento para as mesmas (ver Lonyai, 2008b).

Há trabalhos anteriores nesta direção. Homo-Delarche et al. investigaram a diabete em ratos Goto-Kakizaki (GK) nos quais uma fibrose no pâncreas precede e pode estar envolvida na gênese das lesões nas ilhotas de Langerhans (Homo -Delarche et al., 2006). Há um trabalho anterior do mesmo grupo publicado no Brazilian Journal (Homo-Delarche et al., 2001). Ver também Rosmalen et al. (2002) e Cha et al. (2001) que mostram defeitos na formação das glândulas salivares que precedem as lesões “autoimunes”.

Várias outras referências recentes implicam mecanismos muito mais complexos que os anteriormente imaginados para as “doenças autoimunes” (Casanova and Abel, 2009) e também para complicações da diabete, como as retinopatias (Busik et al., 2009)[2]. Isto nos permite voltar às considerações sobre a natureza do adoecer.

A natureza do adoecer – revisitada

Usualmente, entende-se que o adoecer tem “causas”, quer o contato com “agências” externas, como agentes infecciosos e alergenos, quer internas, como as doenças consideradas “autoimunes”, que dependeriam de clones linfocitários patogênicos. Geralmente, a busca de tais “causas” internas se faz sem requerer o entendimento dos processos mais gerais do viver, como a biologia do desenvolvimento e a fisiologia do organismo. Mas, como vimos, é também possível entender o adoecer como desvios da dinâmica de construção/manutenção do organismo, e não como eventos impostos por agências externas ao organismo. Para tanto, porém, temos que entender melhor esses processos “normais” de construção/manutenção do organismo.

Em uma revisão recente sobre o “microbioma” humano, o autor pergunta: “Quantos estados normais existem?” Esta é uma pergunta curiosa sobre os limites entre a normalidade e o patológico, porque ela pode deslocar o foco do interesse do “adoecer” para o “viver”, um deslocamento que nos permitiria apontar perguntas que ainda não fizemos. Por exemplo, o envelhecer é um estágio normal do viver de certos seres vivos, como nós, seres humanos, ou trata-se de uma forma do adoecer? Existe algo como o envelhecer saudável? Provavelmente sim, mas a saúde de um velho não é a saúde de um jovem; é outra coisa.

Certa vez, em um debate, ocorreu-me perguntar a um interlocutor se nosso planeta estava “morto” antes do surgimento do “viver”. Morrer é um momento do viver, seu momento final. Não há nascimento sem morte, nem mortes sem nascimentos. Da mesma maneira, não há o adoecer sem o viver saudável. Meu interlocutor concordou comigo em que, antes do surgimento da vida, o planeta não estava nem morto, nem vivo; era outra coisa.

A “tolerância oral” é outra coisa

A chamada “tolerância oral” foi um tema que investiguei por mais de trinta anos. Certa vez, com base no que aprendemos nestas investigações, apresentei um texto intitulado: “Nem imune, nem tolerante – uma outra coisa”. Quando um animal ingere uma proteína, geralmente como um alimento, usualmente desenvolve um estado no qual a formação de anticorpos específicos para esta proteína fica restrita, travada. A intensidade deste travamento é inversamente proporcional à dose de proteína ingerida e quando esta dose é alta, o organismo parece proibido de fazer anticorpos contra a proteína. Mas, o que se passa não é isso, mas sim o estabelecimento de um patamar estável de reatividade específica às proteínas que o organismo ingeriu previamente.

O organismo contata as proteínas com as quais se alimenta através do intestino, onde está concentrada uma grande parcela dos linfócitos ativados do corpo. Provavelmente, a “tolerância oral” se estabelece porque o que se passa ali envolve simultaneamente muitas células ativadas. Isto facilita um entrelaçamento entre os linfócitos: entre os que já lá estavam ativados e os linfócitos “específicos”, que são ativados quando reagem a esta proteína (e aos peptídeos derivados da mesma). Como resultado, é reforçado o entrelaçamento entre os linfócitos “específicos” e os demais linfócitos do corpo. Daí em diante, lidar com a proteína ingerida (e seus peptídeos) passa a ser como lidar com o resto do corpo. A proteína é incorporada, assimilada à dinâmica de construção/manutenção do organismo. Não é que na “tolerância” imunológica a reatividade esteja inibida, travada: a “tolerância” é este enredamento, este compartilhamento.

A “auto-reatividade” é outra coisa

O mesmo raciocínio explica a chamada “auto-reatividade”: os componentes do próprio corpo existem entrelaçados entre si e com linfócitos. Células do próprio intestino, incluindo linfócitos, são continuamente mobilizadas e entrelaçadas neste processo que constitui a atividade imunológica. Este é o processo geral que até hoje, por falta de uma hipótese alternativa, desmembramos em eventos “específicos” nos quais a reatividade se eleva (imunização) ou se reduz (tolerância). Este modo de ver impede a visualização da atividade imunológica como um processo conservador integrado à fisiologia do organismo. A patologia imunológica é difícil de entender quando omite o denominador comum de processos que têm a ver com a construção/manutenção do próprio corpo; quando negligencia a própria fisiologia do organismo.

É um equívoco separar uma “defesa imunológica” dos processos fisiológicos do viver. Na realidade, a “defesa” (a imunidade) é um resultado do que se passa no corpo, embora seja entendida como um mecanismo especial devotado ao que se passa. A “defesa” (a imunidade) é um comentário que podemos legitimamente fazer mas, como tal, é parte de nosso comentário e não participa da dinâmica do corpo. O que nos “defende” é nossa forma de viver, não um mecanismo especial que acessore este viver.

Vacinas anti-infecciosas

Se não existe uma “defesa imunológica” como, então, é possível reforça-la com vacinas anti-infecciosas? Não existiria por acaso a “memória” imunológica e células responsáveis por esta memória, como insistem meus colegas imunologistas? Sim, existe. Na realidade, a “memória” imunológica para antígenos de agentes infecciosos pode ser induzida muito facilmente; a “memória” geralmente acompanha a maioria das respostas imunes. Mas, raramente este aumento da reatividade específica se traduz em um aumento da imuno-proteção. Como consequência, não sabemos inventar novas vacinas anti-infecciosas. As vacinas usadas tradicionalmente pouparam à humanidade uma enorme quantidade de mortes e sofrimento. Mas são verdadeiramente raras aquelas que sabemos como funcionam.

Recentemente, surgiram propostas para utilizar vacinas que funcionam muito bem, como a vacina contra a febre amarela, como veículo para antígenos de agentes para os quais não conseguimos inventar vacinas, como os parasitas da malária ou o HIV (Lambert, Liu and Siegrist, 2005). Isto demonstra como têm sido empíricas, nossas tentativas, por experiência e erro, de inventar novas vacinas.

Portadores sãos, novamente

Do outro lado da moeda, não entendemos como podem existir “portadores sãos” de agentes infecciosos patogênicos. A maioria dos seres humanos convive de forma mais ou menos pacífica com o bacilo da tuberculose, e há quem afirme que o mesmo se passa com o HIV. Nossa visão sobre o mundo bacteriano e os vírus mudou da água para o vinho nas últimas duas décadas. Os métodos de ampliação de DNA/RNA mostraram que as bactérias são centenas ou milhares de vezes mais abundantes, mais diversas e mais ubíquas, inclusive sobre nosso corpo. O DNA de origem viral representa uma parte considerável de nosso genoma. Sem a sincitina, uma proteína de origem viral, não existiria a placenta. Sem as proteínas Rag-1/Rag-2, também de origem viral, não existiriam linfócitos.

Pelas mesmas razões, não sabemos curar as doenças consideradas doenças alérgicas, como a asma brônquica. Não entendemos o que promove uma síntese intensa e prolongada de IgE em alguns indivíduos em contato com antígenos ambientais com os quais a maioria das pessoas convive sem problemas. A maioria de nós respira, ingere e deixa que lhe toquem a pele, substâncias que são “alergênicas” para outros indivíduos.

Da mesma forma, não existem doenças “autoimunes” desencadeadas pela geração de clones de linfócitos auto-reativos patogênicos. Todos os linfócitos são “auto-reativos”, pois reagem entre si e com o organismo do qual fazem parte. Não entendemos o que tornaria alguns destes clones linfocitários patogênicos. Por isso, não sabemos sequer diagnosticar corretamente as doenças “autoimunes”. A miastenia gravis, por exemplo, é atribuída à formação de auto-anticorpos contra o receptor nicotínico de acetilcolina. Quando camundongos de 8 linhagens distintas foram injetados com receptores de acetilcolina colhidos de “peixes elétricos”, todos formaram anticorpos contra o receptor nicotínico de acetilcolina – mas apenas alguns animais de algumas linhagens adoeceram; e este adoecimento não era correlacionado com o título de anticorpos. É verdade, não existe miastenia sem os anticorpos; mas os anticorpos podem surgir sem que surja a miastenia (Berman et al., 1981).

Causas e sistemas

Se não podemos explicar o adoecer por causas específicas, como explica-lo? Todo problema complexo tem soluções curtas, simples e erradas. O entendimento alternativo do adoecer envolve uma compreensão histórico/sistêmica dos seres vivos e a palavra sistema, assim como a palavra epigênese, adquiriu significados distintos. O entendimento do adoecer requer uma compreensão da dinâmica de construção/manutenção do organismo e de como ela pode ser alterada. Alcançar plenamente este objetivo, evidentemente, ainda está muito distante em nosso conhecimento. Mas há coisas que podemos antecipar.

Se desejamos ver o organismo como uma entidade histórico/sistêmica, podemos vê-lo como composto de sub-sistemas, que são também entidades histórico/sistêmicas, como o sistema nervoso e o sistema imune. Quando descrevemos o sistema imune como uma entidade coesa, formada pelo entrelaçamento de seus componentes moleculares/celulares, podemos aceitar que esta entidade, que muda continuamente de estrutura mantém, no entanto, uma organização invariante, mantida por milhares de componentes distintos, que exibem uma enorme diversidade entre si. Em nosso viver cotidiano somos familiares com entidades dinâmicas, que mudam continuamente de estrutura, mas se mantêm com uma organização invariante. Um rio é um exemplo deste tipo de entidades dinâmicas; um rio é uma forma de mudança que têm uma certa constância; pare essa mudança e o rio desaparece, se transforma em lago. Os seres vivos, assim como rios, estão sempre em fluxo.

A origem da patologia

Dentro da literatura imunológica recente é possível encontrar centenas de exemplos, tanto clínicos quanto experimentais, de situações patológicas nas quais se registra uma diminuição marcante da diversidade linfocitária, normalmente associada à atividade imunológica – algo que os imunologistas denominam como expansões oligoclonais de linfócitos. Essas expansões podem ser vistas como rupturas menos ou mais extensas das relações que são conservadas na dinâmica do sistema imune. A patologia imunológica surge quando o sistema se “simplifica”, se torna menos diversificado.

Se a patologia depende da ruptura de uma complexidade maior, as intervenções terapêuticas devem visar a restauração da conectividade perdida. Uma das únicas formas de intervenção imunológica introduzida nas últimas décadas na clínica médica foi o uso endovenoso de altas doses de imunoglobulinas (IgG) “normais” colhidas de milhares de doadores, conhecido como IVIg (Vani et al., 2008). Assim como as demais formas de intervenção imunológica, o das IVIg foi desenvolvido empiricamente e, como ocorre nestas situações, sua eficácia é errática e imprevisível.

Mas não seria absurdo propor que o tratamento funciona quando restaura uma conectividade perdida e anula uma explosão de oligoclonalidade linfocitária. Se soubéssemos algo mais sobre a natureza desta oligoclonalidade, poderíamos escolher melhor as imunoglobulinas capazes de promover tal restauração. Alguns passos nesta direção foram dados com sucesso (Shoenfeld et al., 2002). Outras possibilidades, porém, permanecem completamente inexploradas, tais como transfundir para organismos alérgicos coleções de imunoglobulinas (IgG) reativas aos mesmos antígenos – uma forma de “soroterapia” que poderia se tornar o primeiro método eficaz de tratamento de doenças alérgicas crônicas.

A mão humana e a gênese da diversidade biológica

Em outros textos (Vaz e Ramos, 2010) assinalamos que, quando retirados do contexto natural onde ocorrem, muitos fenômenos biológicos exibem uma grande versatilidade, que permanecia travada pelas condições naturais de existência. Isto ocorreu e ocorre ainda, por exemplo, na domesticação de plantas e animais. Um equivoco frequente na ciência é supor que esses fenômenos “destravados” em condições artificiais, são equivalentes ao que se passa na natureza.

Um aspecto particular deste problema está na natureza dos “anticorpos específicos” que caracterizamos e medimos com finalidades médicas e biológicas. Todos os anticorpos são imunoglobulinas, mas, para mim, é altamente questionável que as imunoglobulinas sejam “anticorpos”. Porque em seu estado nativo, ainda no organismo que as produziu, as imunoglobulinas não têm um destinatário, não são produzidas com uma direcionalidade, como a que evidentemente têm os “anticorpos específicos”. Para sumarizar esta heresia, finalizo dizendo que: as imunoglobulinas são produzidas pelo organismo, mas os “anticorpos específicos” surgem nos testes sorológicos em que são caracterizados; são produtos da imunologia médica.

Neste modo de ver, estudar a formação de “anticorpos específicos” é um equívoco, porque não é isto o que o organismo faz. Que imunoglobulinas funcionem como se fossem anticorpos depende de uma outra maneira de ver, na qual o corpo “se defende” de “materiais estranhos”. E esta é uma forma velada de animismo, não importa o quão sofisticada seja a linguagem técnica na qual isto é dito.

 

Bibliografia

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[1] Um problema central na Biologia, do qual a imunologia não se apercebeu ainda, é o debate entre aqueles que defendem a epigênese e os que apóiam o “preformacionismo”. A visão do DNA como algo que contém uma planta ou projeto do organismo, é uma versão atual do preformacionismo; por sua vez, os defensores da epigênese entendem que o organismo, como um todo, forma-se a si mesmo e precisa atuar (agir) para isso. (ver Cechi et al., 2004)

[2] Busik et al. (2009) apontam algo totalmente inesperado: uma denervação da medula óssea é importante na geração da retinopatia diabética.