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Observar imunologistas

OPINIÃO
Imunologia e intencionalidade – Observar imunologistas

Resumo

Quando consideramos o sistema imune como um sistema cognitivo, como faz a maioria dos imunologistas, nossas perguntas e os critérios que utilizamos para validar as respostas a essas perguntas seguirão inevitavelmente o que entendemos como cognição. Uma alternativa é atribuir cognição ao que os imunologistas fazem ao agir como observadores humanos e descrever as atividades imunológicas. Na maneira incomum de ver que prefiro, atribuo a especificidade das observações imunológicas ao que fazemos como observadores humanos operando no linguagear humano, em vez de atriubui-la ao que células e moléculas, como linfócitos e imunoglobulinas, fazem como componentes do sistema imune. Nesta maneira alternativa de ver, nós, imunologistas, somos as verdadeiras entidades cognitivas na imunologia.

 

 Tolerância oral

No final dos anos 70, eu dirigia um pequeno laboratório no CARIH (Instituto de Pesquisa e Hospital para Crianças) associado à Universidade do Colorado, em Denver. Juntamente com Donald G. Hanson e Luiz Carlos Maia, eu tinha literalmente tropeçado em um fenômeno conhecido atualmente como “tolerância oral”, que consiste em uma redução drástica da formação de anticorpos específicos – ou seja, da reatividade específica de linfócitos – a proteínas previamente ingeridas como alimento [1, 2]. Todos os animais comem milhares de proteínas diferentes e contactam muitas outras proteínas produzidas pela microbiota intestinal. Estariam bloqueadas as respostas a todas estas proteínas também? Isso implicaria em uma imagem que simplesmente não se encaixava – e ainda não se encaixa – na maneira padrão de compreender a atividade imunológica. Estávamos perplexos.

Nos mais de 30 anos que nos separam desses acontecimentos, a “tolerância oral” gerou muitas centenas de publicações, mas ainda é pouco compreendida [3]. As interpretações atuais argumentam que a tolerância oral “regula” as respostas imunes iniciadas no intestino porque, caso contrário, as respostas imunes progressivas (secundárias) gerariam doenças inflamatórias do intestino (IBDs) [4]. Embora seja correto acreditar que a tolerância oral impede IBDs, isso não justifica e não pode explicar a sua natureza ou sua origem evolutiva [5 – 7].

Chega Francisco Varela

Simultaneamente ao nosso encontro inesperado com a “tolerância oral”, tive outro encontro imprevisto: um encontro fascinante com o jovem neurobiólogo chileno Francisco Varela, que convidei imediatamente para nosso laboratório e ficou conosco por cerca de um semestre. Para Francisco, que certamente substimava as imensas mudanças que isso exigia dos imunologistas, a “tolerância oral” representava a inserção natural do organismo em seu ambiente antigênico. Naquela época eu não sabia que, embora muito jovem, Francisco já era famoso como um neurobiologista e “cientista cognitivo”, elogiado por Gregory Bateson e por outros gigantes no camp da teoria biológica. Eu também não sabia da existência de Humberto Maturana, que tinha sido o mentor e principal colaborador de Francisco.

Francisco resumiu e simplificou sua abordagem epistemológica (cognitiva) em uma publicação em Co-evolution Quartely, apresentada como uma conversa inventada com Donna Johnson, intitulada “Observando Sistemas Naturais”. Naquele artigo, ele tratava da identidade dos sistemas, da sua totalidade – o principal interesse de Varela ao longo de sua carreira – e afirmou que a inteireza dos sistemas pode ser percebida quando focalizamos seu “fechamento” organizacional, isto é, quando vemos que, como unidades compostas (como sistemas), eles são circularmente ou mais elaboradamente voltados sobre si mesmos [8].

Com esses e outros argumentos, Francisco me apresentou à noção de “sistemas como redes fechadas”. Coincidentemente, Niels Jerne, um dos principais imunologistas da época, que eu admirava muito, havia publicado sua “teoria da rede” explicando a atividade imunológica como derivada da operação de redes de interação entre anticorpos, criadas por anti-anticorpos (anticorpos anti-idiotípicos) [9]. Os anticorpos induzidos por antígeno produziriam anti-anticorpos que apoiariam uns aos outrosem uma rede complexa interligada. Esta rede seria a incorporação do sistema imune. Isso era muito parecido com o que Francisco estava dizendo e a iniciativa de Jerne poderia representar um grande avanço teórico, que iria além das explicações clonais da atividade imunológica.

Francisco e eu escrevemos um artigo argumentando que o artigo de Jerne, embora extremamente importante, era incompleto, exatamente porque não continha a noção de “fechamento” (organização sistêmica), a noção que Francisco considerava essencial na descrição de qualquer sistema [10]. Enviamos o texto para Jerne, que o elogiou. Na verdade, o próprio Jerne havia afirmado anteriormente: “… devemos agora aceitar que o sistema imune é essencialmente” fechado “ou auto-suficiente a esse respeito” (em seus reconhecimentos e ativações) [11]. Esta declaração apareceu no relatório interno de Jerne como Diretor do Instituto da Basileia para a Imunologia mas, que eu saiba, nunca foi publicada em outro lugar.

Na verdade, o principal artigo de Jerne sobre a teoria da rede não cotinha essa ideia de “auto-suficiência”   ou fechamento [9].Ele se referia a “uma nova idéia revolucionária que mudaria a imunologia como um todo”, mas não descreveu essa idéia explicitamente. Ela não poderia ser a ideia de anti-anticorpos (anticorpos anti-idiotípicos) – as ligações, os elos, as conexões, na rede imunológica -, porque essas conexões não poderiam ser todas iguais. Creio, como também fez Varela, que essa ideia não enunciada era, na verdade, a ideia de “sistema”, de “fechamento”, ou, mais simplesmente, a idéia da organização interna que representa a totalidade dos sistemas. Sem a ideia de uma organização invariante (de um “fechamento” sobre si mesmo) a ideia de anti-anticorpos confunde, em vez de esclarecer. Assim, escrevemos “Self and non-sense: uma abordagem da imunologia centrada no organismo “. O trabalho foi rejeitado pelo European Journal of Immunology como “demasiado teórico” – o que, evidentemente, ele era – e nós o publicamos em Medical Hypotheses [10].

Além de tartar de redes imunológicas, nosso artigo também descrevia a “tolerância oral”, ou seja, a drástica inibição da resposta imune a proteínas previamente ingeridas. A análise da “tolerância oral” acabou sendo um tema permenente em meu laboratório, mas foi um tema abandonado por Varela em sua associação posterior com a pesquisa imunológica, no laboratório de Antonio Coutinho no Instituto Pasteur, em Paris.

Em retrospecto, então, eu tinha tropeçado em um fenômeno surpreendente que ninguém entendia (“tolerância oral”) através do qual as respostas imunes a proteínas estranhas são drasticamente reduzidas. Podíamos transferir essa “tolerância” de camundongos “tolerantes” para camundongos normais com linfócitos T [12]. Portanto, em vez de ser uma subtração seletiva de linfócitos responsáveis pela resposta imune, a tolerância oral adicionava ao sistema imunológico algo que não entendíamos, que era especificamente inibidor. Concomitantemente, pelos argumentos de Francisco Varela, eu estava convencido de que o sistema immune operava como uma rede “fechada” de interações de linfócitos e anticorpos. Os imunologistas estão preocupados principalmente com a discriminação de próprio / estranho, mas nosso artigo descreveu o sistema imune como uma rede “fechada” de interações, de modo que tudo o que caísse fora deste domínio “fechado” era simplesmente ignorado, sem sentido, nonsense. Além disso, a própria noção de anti-anticorpos (anticorpos anti-idiotípicos) [9], que cria uma rica conectividade interna entre anticorpos e linfócitos, negava em si mesma a idéia de discriminação próprio-estranho – embora Jerne nunca tenha sido claro sobre este ponto. Também afirmamos que, na “tolerância oral”, a rede imunológica assimila proteínas encontradas como alimento ou como produtos da microbiota intestinal. Assim, além da tentativa de adicionar a noção de “fechamento” organizacional à rede (idiotípica) de Jerne, propusemos que os contatos fisiológicos com antígenos potenciais envolviam uma assimilação, e não uma rejeição desses materiais [10,13] . Este era um segundo ponto muito importante.

Varela, Coutinho & Stewart

Em sua subsequente associação com imunologistas, Varela negligenciou totalmente a relevância da “tolerância oral” [14]. Curiosamente, ele também conseguiu manter uma estreita colaboração com Coutinho por muitos anos, apesar da negação explícita de Coutinho sobre o conceito de “fechamento”:

“Eu não concordei (e eu ainda não concordo hoje, apesar de muitas discussões com Nelson Vaz) que a reivindicação central de Vaz & Varela estava certa. Continuo a pensar que um “comportamento decisório” surge naturalmente do desenvolvimento, da estrutura e da operação do sistema imune, que permite o tratamento diferenciado das formas moleculares que ele identifica como “eu” ou “não-eu”.

No entanto, no nosso artigo afirmamos explicitamente que:

“… as transformações do domínio cognitivo da rede imunológica na ontogenia de um organismo são uma combinação da sua recursividade (seu fechamento) e o fato de estar exposto a perturbações ou flutuações aleatórias do ambiente (sua abertura). Em outras palavras, ele exibe auto-organização, a transformação do ruído ambiental em ordem funcional adaptativa, de forma semelhante a muitos outros sistemas biológicos, como células, sistemas nervosos e populações animais “[10].

Coutinho confundiu a ideia de “fechamento” com o solipsismo e insistiu em “colocar a rede de volta no corpo”, embora o próprio Varela tivesse o cuidado de explicar que, embora “fechado” em sua organização, o sistema está “aberto” para interações. Só posso atribuir a conciliação desses pontos de vista opostos ao grande talento pessoal de Varela ao estabelecer associações com outros cientistas.

Aqui tocamos um ponto delicado porque, em sua colaboração com Coutinho e Stewart, Varela acrescentou uma importante coleção de novas descobertas às redes imunes, mas suas ideias sobre fechamento organizacional permaneceram como um item secundário. O que estava em jogo então? O que estava por trás dos títulos dos artigos de Varela, como: “Para que serve a rede imunológica?” [16]; Ou “Immuknowledge: O sistema imune como um processo de aprendizagem de individuação somática” [17]? Uma sugestão para o que poderia ter acontecido deriva de sua proposta de dividir a resposta imune em dois sistemas imunes, chamados CIS e PIS [18]. Um sistema imune central (CIS) corresponderia aproximadamente à rede idiotípica de Jerne, isto é, a uma descrição sistêmica; e um sistema imune periférico (PIS) responsável pelas expansões clonais de linfócitos em respostas imunes específicas, como tradicionalmente estudado em imunologia – na verdade, uma separação entre eventos “locais” e “globais” como era comum nas abordagens conexionistas às ciências cognitivas [19] .

Na nossa maneira de ver, há um único sistema imune, mas diferentes maneiras de ver e descrever sua atividade. Mas, como era padrão na abordagem de Varela à cognição, o observador humano, sua operação na linguagem e seu modo de ver permaneciam ocultos. Isso contrasta claramente com a atitude de Maturana, que sempre tenta explicitar os diferentes domínios fenomênicos que podem ser descritos pelo observador em suas ações no linguagear humano [20,21].

Como quase todo mundo, Varela concebeu o sistema imune como um sistema cognitivo, um eu com uma identidade definida [22]. Em suas próprias palavras, seu principal interesse era o surgimento da cognição, que ele via emergindo em toda parte [23]. Por outro lado, para Maturana, células, órgãos, etc. são totalmente cegos (em termos cognitivos) para os respectivos meios em que operam; apenas organismos, como todos (totalidades), são capazes das “ações efetivas” que identificamos como ações cognitivas [20]. Nas publicações e apresentações de Maturana, a presença do observador humano e a importância do linguagear humano na construção do que é vivenciado como real, são sempre explicitadas. A caracterização de domínios separados de descrição, típicos do contexto estabelecido por Maturana em sua Biologia da Cognição e da Linguagem, que é minimizada na obra de Varela, está totalmente ausente da literatura imunológica atual.

 Chega o imunologista como observador

Descrever um sistema imunológico cognitivo é bastante diferente de afirmar que é o imunologista quem decide quais fenômenos são específicos e quais não são, traçando uma fronteira entre anticorpos e as outras imunoglobulinas, inespecíficas. Jerne [24] e Talmage [25] fizeram exatamente esta afirmação em um passado não tão distante. Como consequência, as descrições de atividades imunológicas baseadas nas idéias de Varela, ou baseadas nas ideias de Maturana, são significativamente diferentes. Recentemente ampliei essa discussão e discuti que a especificidade da atividade imunológica reside em observações imunológicas, isto é, que a especificidade deriva do que nós, imunologistas, fazemos como observadores humanos, ao operar na linguagem humana [26]. Que essa especificidade não é inerente aos linfócitos ou a moléculas de anticorpos é (ou deveria ser) consensual entre imunologistas e tem sido tratada como “degeneração” [27] ou “poliespecificidade” [28]. Mas, que eu saiba, ninguém atribuiu especificidade imunológica ao que fazemos, como seres humanos, porque isso pode ser entendido como solipsismo e os cientistas insistem em lidar com uma realidade objetiva independente do observador. Maturana nos aconselha a considerer uma realidade [entre parênteses] que depende da história do observador humano, uma espécie de “inter-subjetividade” que podemos construir entre nós com nossas ações e crenças [21].

 Morte e ressurreição de redes imunológicas

A longa associação de Varela com a pesquisa de fronteira em imunologia no laboratório de Coutinho trouxe à rede idiotípica ideias verdadeiramente sistêmicas, formalismo matemático e modelagem computacional, todas características ausentes na proposta de Jerne [9], quase duas décadas antes. Coutinho foi um importante colaborador de Jerne no Instituto de Basileia e produziu uma impressionante variedade de evidências experimentais a favor do modelo de redes tanto antes como durante e após a associação com Varela. A década de 1980 coincidiu com abundantes investigações experimentais e teóricas sobre as redes imunológicas, levando à publicação de cerca de cinco mil artigos. Entretanto, isso teve um impacto insignificante nas principais questões da imunologia e o interesse pelas redes diminuiu gradualmente e desapareceu [30]. Por que isso aconteceu? Porque as perguntas feittas eram as perguntas erradas, ou seja, os anticorpos anti-idiotípicos foram vistos como meios subsidiários para “regular” as respostas imunes, quando na verdade a ideia de redes circulares (sistemas) deveria substituir totalmente a noção de causa / efeito (estímulo / resposta / regulação). Talvez o interesse em redes imunes ressuscite quando as perguntas certas forem finalmente feitas. Eu prevejo caminhos diferentes, mas compatíveis, nesta direção.

Em um caminho, devemos continuar e melhorar nossa análise das redes imunes, prestando especial atenção aos seus sólidos mecanismos de estabilização e tentar definir sua organização invariante – em meio a uma mudança estrutural incessante; isto é, deveríamos definir as relações que são mantidas constantes enquanto os componentes individuais são substituídos por componentes equivalentes. Isso já está sendo feito em vários laboratórios [31,32].

Outro caminho mais radical envolve reconhecer o imunologista como o observador humano responsável por suas observações e pela configuração de suas realidades. Os imunologistas têm configurado muitas realidades diferentes. Em laboratórios clínicos e experimentais, apesar da sua degeneração ou poliespecificidade, os anticorpos foram utilizados como reagentes bioquímicos específicosde valor inestimável, que parecem ser feitos sob medida pelos organismos vivos para se ajustarem às configurações mais diversas. Não devemos confundir o uso de anticorpos como reagentes bioquímicos, com o surgimento de imunoglobulinas naturais e sua organização espontânea em redes celulares e moleculares robustamente estáveis.

Os organismos produzem imunoglobulinas que nós, como observadores humanos, podemos (legitimamente e lucrativamente) usar como reagentes específicos em milhares de aplicações diferentes. O objetivo dos imunologistas básicos é investigar a organização dessas redes, não a produção de anticorpos específicos, porque o organismo não produz anticorpos específicos: produz imunoglobulinas que podemos usar como se fossem anticorpos específicos.

Se isso minimamente cumprir minhas expectativas, poderemos finalmente abandonar a ideia de sistemas imunes como sistemas “cognitivos”, dotados de uma memória e a capacidade de reconhecer substâncias estranhas, como resumido por Capra em seu artigo “O sistema imunológico: nosso segundo cérebro” [33].

Agradecimento: Agradeço a Roger Harnden por ter discutido essas idéias.

 

Referências

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