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Os Dois Paradigmas da Imunologia.

Os Dois Paradigmas da Imunologia.
Stewart, J. and N.M. Vaz
Ciência e Cultura 42: 678-683 (1990).

John Stewart – CNRS, Paris. Correspondência: 187 rue de Charenton, Paris 75012
Nelson Vaz – Deptº de Bioquímica-Imunologia, ICB-UFMG, 31270 Belo Horizonte, MG

Abstract: The Two Paradigms of Immunology
There are presently two paradigms, two world views in Immunology.. One (paradigm 1) is the classic paradigm, invented at the end of XIX century. The other (paradigm 2) was first proposed in 1978 by Vaz and Varela, and resulted from the application of the idea of autopoiesis to the immune system. Both paradigms are coherent, and yet, incommensurable – i.e.: they cannot be translated into each other. In paradigm 1, the immune system mounts specific immune responses to antigenic stimulation. In paradigm 2, the immune system is a complex network of self-creative (autopoietic) processes, which fails to distinguish internal (idiotypic) from external (epitopic) materials. The meaning of cognition, self and nonself in the two paradigms is confronted. The importance of auto-immune reactions, mucosal immuno- logy and didatic metaphors in the two paradigms are discussed.

 

Resumo: Os Dois Paradigmas da ImunologiaExistem duas visões de mundo, dois paradigmas oferecidos aos imuno- logistas: o paradigma clássico (paradigma 1) inventado ao final do sec XIX e um outro paradigma (paradigma 2) sugerido pela primeira vez por Vaz e Varela em 1978, que resulta da aplicação da idéia de autopoiese ao sistema imune. Ambos os paradigmas são coerentes mas, apesar disso, incomensuráveis -i.e.: não podem ser reduzidos um ao outro. No paradigma 1, o sistema imune executa respostas imunes específicas à estimulação com antígenos. No paradigma 2, o sistema imune é uma rede complexa e processos auto-criativos (autopoiéticos) que é incapaz de distingüir materiais internos (idiotípicos) de externos (epitópicos). O significado da cognição, do self e do nonself nos dois paradigmas é con- frontado. A importância de reações autoimunes, a imunologia de mucosas e as metáforas usadas nos dois paradigmas são comparadas.

 

  1. Introdução.

Nosso objetivo neste trabalho é demonstrar que existem dois paradigmas, duas visões de mundo distintas oferecidas aos imunologistas (1) .O paradigma 1 é o paradigma clássico, inventado ao final do século XIX, que deu o nome de imunologia a esta disciplina e inventou a terminologia básica: antígenos, anticorpos, etc. O paradigma 2 é de origem muito mais recente e ainda está nas fases iniciais de seu desenvolvimento. Ele surgiu como resultado da aplicação das idéias de Humberto Maturana e Francisco Varela sobre autopoiese (2-4) à compreensão da rede de interações entre os linfócitos, mediadas pelos miríades de moléculas receptoras (imunoglobulinas e os receptores Ti) produzidas pelos linfócitos B e T.

Embora esboçado, em alguns aspectos, em trabalhos de Metchnikoff (5,6) e Ehrlich (7), e, mais recentemente, por Jerne (8-10), o nascimento do paradigma 2, como uma alternativa explícita ao paradigma 1, data de 1978, e está expressa em um trabalho de Vaz e Varela (11).

A afirmação de que existem dois paradigmas incomensuráveis – isto é: não redutíveis um ao outro – na Imunologia não é, de forma alguma, evidente. De fato, este é um dos principais pontos de debate entre os dois paradigmas. De acordo com a epistemologia implícita no paradigma 1, não existem dois paradigmas, mas sim uma descrição correta, ainda que incompleta, da realidade. Por esta perspectiva, os fatos que o paradigma 2 aponta como cruciais são meramente incorporados, como uma extensão, ao paradigma 1 – não havendo, portanto, dois paradigmas.

Assim, a própria menção que aqui fazemos da possibilidade de existência de dois paradigmas na Imunologia, revela a nossa preferência pelo paradigma 2. No entanto, embora, pessoalmente, consideremos que há fortes motivos para esta preferência, não temos neste artigo a intenção de explicitar estes motivos, nem examinar as razões históricas que conduziram às opções defendidas pelo paradigma 1. Isto será feito amplamente em outros locais.

Tanto o paradigma 1 como o 2 possuem suficiente coerência interna, tanto teórica como experimentalmente, para sobreviverem como formas válidas de conhecimento. Cada paradigma tem seus pontos fortes, seus pontos fracos e também seus pontos cegos e anomalias. Embora,   em   princípio,   ambos os paradigmas sejam falsificáveis,   a escolha entre eles dificilmente se fará com base em uma “experiência definitiva”, porque eles diferem radicalmente em suas avaliações do que constituem anomalias significantes ou fatos inexplicáveis. A escolha entre os dois paradigmas, portanto, é, essencialmente, uma questão de orientação filosófica e motivações pessoais. Mas nossa intenção aqui não é desenvolver estas considerações e sim revelar a existência dos dois paradigmas, e, mostrar que eles são, em grande parte, incomensuráveis.

  1. Os dois paradigmas.

A existência do paradigma 1, como um paradigma, não é, de maneira alguma, evidente. Na verdade, o desenvolvimento do paradigma 2, como uma alternativa radical no pensamento imunológico, depende da revelação do paradigma 1 – isto é: sua caracterização como um paradigma – incluindo sua base teórica a priori de argumentos não empíricos. É natural, portanto, que prossigamos por meio de uma comparação ponto-a-ponto dos dois paradigmas.

2.1 Autopoiese e alopoiese.

O paradigma 2 possui uma base teórica explícita, pois ele deriva da aplicação direta dos conceitos de autopoiese – uma teoria sobre a organização dos seres vivos (2-4) – à Imunologia (11). Nesta visão, o sistema imune é visto a priori como uma rede de interações que resulta, primariamente, da incessante (auto)produção do sistema por sua própria atividade. A existência do sistema não depende de estimulação externa (12). Uma importância capital é atribuída à reações de linfócitos com outros linfócitos produzidos pelo mesmo sistema imune (às reações idiotipo-anti-idiotipo na linguagem do paradigma 1).

No paradigma 1, o sistema imune é visto como um sistema alopoiético – isto é: um sistema que produz algo que não é o próprio sistema. Nesta visão, o sistema produz anticorpos e linfócitos efetores, cuja função é neutralizar, especificamente, os antígenos que induziram sua produção. Não é nosso objetivo aqui criticar esta “função de defesa” atribuída ao sistema imune como sua raison d’etre, mas apenas apontar para o fato de que se trata de uma escolha, uma opção. Para Metchnikoff, por exemplo, as atividades imunológicas eram uma derivação da nutrição do organismo (13).

2.2   Função.

Pela ausência de uma base teórica sólida, o paradigma 1 é forçado a conferir uma função constitutiva ao sistema imune. O sistema imune é descrito como uma caixa preta que transforma uma entrada (input) de antígenos em uma saída (output) de anticorpos específicos (ou linfócitos ativados). Todos os componentes (celulares) e subcomponentes (moleculares) do sistema são percebidos através do desempenho dessa função. Os aspectos da operação do sistema que não se relacionam a esta função não são percebidos como elementos do sistema.

O paradigma 2 não atribui função alguma ao sistema imune – além da atividade essencial de produzir a si próprio. Nesta visão, porém, o sistema pode, legitimamente, ser descrito em termos de “funções” porque a ativi-dade do sistema imune é vista como subserviente à autopoiese do organismo. A diferença está em que estas funções não são constitutivas (3) do sistema imune – o sistema não existe para isto. Nesta visão, o observador (o imunologista) não só tem uma liberdade mais ampla de atribuir “funções” ao sistema imune, como também tem maior dificuldade em obscurecer o papel crucial que suas observações desempenham na co-construção do sistema.

Na perspectiva autopoiética, o sistema está aberto para interações com o ambiente (embora esteja fechado para interações instrutivas) (2-4). Mas antes de estudar interações com o ambiente, é imperativo estudar as interações que constituem o sistema como uma unidade viável. Esta é, na verdade, uma tarefa que, além de essencial, é extremamente delicada e complexa, pois os sistemas dotados de uma dinâmica não-linear, que conseguimos imitar em nossas simulações em computadores(14,15), têm uma tendência inervante a “explodir”, ou, a fazer o oposto – colapsar, ou adotar uma dinâmica invariante; nenhuma destas tendências é compatível com a operação autopoiética.

Na concepção de Vaz e Varela (11), os linfócitos B continuamente gerados na medula óssea, por processos especiais de rearranjo gênico (16), sobrevivem, ou não na dependência do encontro com outros linfócitos previamente selecionados pelo sistema (sobrevivência associativa). Linfócitos que não conseguem estabelecer estas associações morrem em poucos dias (17). Linfócitos hiperestimulados pelo encontro de parceiros em demasia, seriam também eliminados do sistema pela própria dinâmica destas interações. Enfim, como todas as demais variáveis biológicas a estimulação dos linfócitos pelo encontro de outros linfócitos, seria uma variável normativa, requerendo otimização, e não maximização (18). Simulações em computadores demonstraram, recentemente, que, com um conjunto adequado de parâmetros, esta dinâmica pode dar origem, de forma não trivial, ao comportamento autopoiético (15).

2.3 Cognição: self, nonself e nonsense.

Um aspecto relevante da Imunologia é a abundância de metáforas cognitivas – talvez como compensação pela ausência de uma base teórica sólida. Frequentemente se faz referência a uma “memória” imunológica, ou, ao fato de que o sistema imune “aprende”, ou “se adapta”, etc.

No paradigma 1, a validade de tais metáforas está longe de ser clara. Mas a linha de raciocínio que conduz à capacidade de distinguir entre materiais “próprios”(self) e “não próprios”(nonself) – nitidamente, uma capacidade cognitiva- é inescapável, desde que a função que constitui o sistema é o reconhecimento de antígenos e a produção de anticorpos contra os mesmos. O sistema precisa discriminar entre self e nonself para não se autodestruir. A necessidade de evitar tal catástrofe (disteleologia) foi sumarizada na expressão cunhada por Ehrlich – horror autotoxicus (7) – e é um ingrediente básico do pensamento imunológico desde suas origens. É importante frisar que esta noção, embora derivada de dados experimentais, foi mantida na Imunologia mais como uma exigência teórica que como uma observação experimental repetidamente confirmada. Na verdade, existem abundantes demonstrações experimentais na literatura imunológica para a produção de auto-anticorpos em animais normais (19-24). Esta é mais uma indicação de que o paradigma 1 possui uma base teórica bem definida, ainda que não explícita.

Em todos estes pontos, o contraste entre os dois paradigmas é bem nítido. Nos sistemas autopoiéticos, o domínio cognitivo do sistema é definido como o conjunto de interações entre o sistema e seu meio que são compatíveis com o prosseguimento da autopoiese (2-4). O paradigma 2, possui, assim, uma base teórica explícita para fazer afirmações de natureza cognitiva. Quando estas afirmações são feitas, porém, elas conduzem a conclusões opostas às alcançadas pelo paradigma 1. Senão, vejamos.

Em que condições um sistema imune, encarado como uma unidade autopoiética, poderá interagir com uma molécula X? Em uma primeira etapa, esta resposta é comum aos paradigmas 1 e 2: devem existir receptores linfocitários, digamos, de tipo Y, que interagem com X. Isto é: os dois paradigmas optam por uma solução “seletiva” (X seleciona Y) e são contrários a uma interação instrutiva (X “instrui”, ou “ensina” o sistema a responder). É na segunda etapa da reposta que os paradigmas diferem claramente – onde se pergunta : mas o que levaria o sistema a possuir receptores linfocitários do tipo Y? A resposta dada pelo paradigma 1 seria: o acaso, o sistema imune possui uma variedade praticamente ilimitada de receptores linfocitários gerados ao acaso. A resposta dada pelo paradigma 2 seria: (linfócitos portando) receptores do tipo Y são mantidos no sistema através de interações com( linfócitos portando) receptores de tipo Z que se assemelham a X. No paradigma 2, o sistema “reconhece” não o que lhe é desconhecido, mas sim o que se assemelha aos seus próprios constituintes. Moléculas inteiramente destituídas de semelhanças com elementos do sistema não seriam, de todo, percebidas (8,9,25-27).

Os dois paradigmas, portanto, têm visões opostas sobre o significado da cognição e do que significa o “self” – um ponto que apoia nossa convicção de que eles são incomensuráveis e, possivelmente, não poderão ser integrados em uma visão única.

2.4 Autoimunidade, vacinas, imunidade nas mucosas.

A oposição entre os dois paradigmas está expressa em diferentes áreas do conhecimento imunológico, das quais, escolhemos três que nos parecem particularmente significativas.

Autoimunidade.

No paradigma 1, a existência de autoimunidade – isto é: a existência de clones linfocitários autoreativos – é, ipso facto , patológica e, quando ela não pode ser evitada, o resultado certo é a doença autoimune. No paradigma 2, a autoreatividade, per se , é perfeitamente normal porque a maneira básica de operação do sistema não é destrutiva, mas sim colaborativa. As doenças autoimunes aparecem quando a rede de interações se desarranja (28-30).

Vacinação.

No paradigma 1, a explicação do funcionamento das vacinas é bem compreendida. A vacina contém antígenos que estimulam a proliferação de clones que produzem anticorpos que (destroem) neutralizam os antígenos. Quando o agente infeccioso penetra o organismo por uma segunda vez, ele é enfrentado por clones específicos mais numerosos.

No paradigma 2, a maior parte da proteção do organismo se deve à “imunidade natural” – isto é: ao conjunto de interações colaborativas e recíprocas estabelecidas entre os elementos do sistema imune . Estas interações, e as mudanças que elas ocasionam nos tecidos quando pertur- badas (por exemplo: inflamação), devem assegurar a defesa contra materiais estranhos. E, se por algum motivo, estas interações são inefi- cazes para esta proteção, não é óbvio porque uma experiência prévia com antígenos específicos (a vacina) devesse, sempre, ajudar.

Desde que a eficácia da vacinação é celebrada como um dos triunfos da medicina moderna, e colaborou decisivamente para a emergência do paradigma1 (ver 13, 31-33), poderia parecer que encontramos um argumento decisivo contra o paradigma 2. No entanto, convém lembrar que de cerca de 200 doenças infecciosas humanas importantes, em 1988, existem apenas 14 vacinas recomendadas pela Organização Mundial de Saúde . Várias destas vacinas foram inventadas no período fundador da Imunologia, ainda no século XIX; várias outras foram inventadas logo após o desenvolvimento da tecnologia para a cultura de tecidos para a obtenção de vírus, nos anos 50. Assim, após cerca de um século de pesquisas intensamente ativas para o desenvolvimento de vacinas constatamos que esta é uma empreitada deveras pouco produtiva.

O paradigma 1 emergiu após a invenção da vacinação, como uma forma de explicação do funcionamento das vacinas e, como tal, é incapaz de explicar porque as vacinas não funcionam – o que ocorre em 186 de 200 doenças ! O argumento, portanto, não é assim tão devastador para o paradigma 2.

Imunidade das mucosas.

Há um grande número de relatos na literatura imunológica indicando que a ingestão de um antígeno, como um alimento, torna os animais refratários (“tolerantes”) a imunizações subsequentes com o mesmo antígeno (ver, por exemplo (34-37)). Em outras palavras: após ingerir o antígeno (um ato fisiológico) se torna muito mais difícil induzir a “resposta imune específica” (a maçiça formação de anticorpos) que constitui o fenômeno básico do paradigma 1. Estes achados(sobre a “tolerância oral”) são negligenciados pelo Paradigma 1 a ponto de, sequer, serem citados na maioria dos livros-texto de Imunologia. No paradigma 2, eles se tornam muito importantes, pois envolvem a idéia da manutenção de uma identidade macromolecular do organismo em coordenação com a regulação de sua dieta – uma idéia que guarda semelhanças com os trabalhos pioneiros de Metchnikoff e seus discípulos (5,6) para quem os fenômenos imunológicos eram uma derivação da nutrição do organismo.

O paradigma 1 está intimamente associado à Teoria dos Germes e à idéia de causas específicas de doenças. O paradigma 2 está mais relacionado às tradições médicas que enfatizam a importância da dieta para a saúde(41), e, na verdade, pode reavivar o interesse em tais práticas tradicionais animadas por uma dinâmica base científica.

2.5 Metáforas.

As metáforas espontaneamente geradas nos dois paradigmas são muito diversas. No paradigma 1, as metáforas são militares porque o conflito entre o organismo e seus invasores microbianos só pode terminar com a destruição de um ou outro. Daí derivaram os termos anticorpo, antígeno, linfócitos assassinos (killer cells), e a descrição dos linfócitos como um exército a defender o corpo. O sistema imune é também imaginado como um órgão que controla a “segurança interna” do corpo (o conceito de “immune surveillance” (38)), policiando o aparecimento de mutantes neoplásicos (mas veja, por exemplo (39)). Finalmente, o próprio termo “imuno” enfatiza as metáforas militares, pois deriva, etmologicamente, do latim immunitas que significa: isenção do serviço militar. Na verdade, nenhum termo “imunológico” é ideologicamente neutro.

O paradigma 2 também tem o seu campo de metáforas espontaneamente geradas: a sociabilidade integrativa. Tudo o que conhecemos hoje sobre a biologia linfocitária nos diz que linfócitos B recém-emergidos da medula óssea, em sua grande maioria (90% ou mais), morrem após poucas horas ou

dias (17); a pequena porcentagem de células sobreviventes é a que consegue entrar em interações com linfócitos previamente selecionados pelo sistema imune. Tudo se passa como se esses linfócitos escapassem de uma

morte solitária e precoce pelo desenvolvimento de uma “socialização” com outros linfócitos. Achados recentes sobre a conectividade idiotípica mostram que os anticorpos formados por organismos jovens incluem uma parcela maior de anticorpos “multiespecíficos” que a encontrada em animais adultos (40-43). Esta coleção inicial de anticorpos capazes de múltiplas conexões poderia assegurar uma conectividade interna inicial essencial para o funcionamento do sistema. Em muitos sistemas idiotipo-anti-idiotipo é frequente encontrar-se oscilações recíprocas das concentrações do idiotipo e do anti-idiotipo (isto é: do anticorpo e do anti-anticorpo), um equilíbrio que tanto pode sugerir antagonismo (paradigma 1) como mutualidade (paradigma 2).

  1. Conclusões.

A Imunologia pode, portanto, ser construída de acordo com um ou outro paradigma. E eles são muito diferentes. É possível que a escolha entre um ou outro paradigma pareça depender da sua veracidade ou falsidade. No entanto, desde que cada um dos paradigmas dispõe de coerência interna e do apoio de observações empíricas suficientes para ser viável, na prática, a escolha será uma escolha de áreas onde um ou outro paradigma “funciona melhor”. Em outros termos: seria uma escolha de objetivos e metas, não um movimento em direção à uma “verdade” transcendental . Parece ser isto o que está ocorrendo agora, e isto já aconteceu antes na história da Imunologia, na qual, as opções que conduziam ao paradigma 2 foram constantemente obscurecidas pelas opções do paradigma 1 (44). Uma análise das razões que levaram a estas escolhas, que construiram a Imunologia como ela é hoje em dia, deve ser objeto de um estudo cuidadoso – de uma história da Imunologia que não seja apenas uma descrição dos passos sucessivos na descoberta da “verdade” atual.

 

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