Blog da SBI

Redes e redescobertas

Uma vez aceita a ideia de micróbios que causam doenças (a teoria dos germes) a ideia de que o corpo se defende de doenças infecciosas não é uma ideia esotérica, nem é difícil de compreender e de aceitar. A ideia de micróbios como invasores microscópicos torna compreensível a ideia de defesas também microscópicas, isto é, invisíveis, e isto lhes confere uma qualidade abstrata. Qual é o problema com esta opção? O problema é que ela exclui a busca por outros mecanismos. Não há sentido em continuar a buscar os mecanismos que geram a imunidade, porque ela já tem uma explicação nesta tendência do corpo de se defender. A defesa do corpo, que é um resultado do que se passa, é vista como o mecanismo gerador do que se passa. O problema da origem da imunidade desaparece e é substituído pela ideia de que o corpo se defende, por exemplo, formando anticorpos adequados a cada situação. Mas se pretendemos explicar a imunidade anti-infecciosa com base em mecanismos que conhecemos, e sobre os quais podemos fazer experimentos, precisamos de algo mais além desta intencionalidade defensiva.

Na virada do século XX, Ehrlich propôs que em sua nutrição (metabolismo) as células utilizam uma variedade de “cadeias laterais” que captam especificamente seus nutrientes. Toxinas microbianas poderiam se unir a algumas destas “cadeias laterais” e lesa-las; o organismo, então, as regenaria em excesso e este excesso transbordaria para o plasma, onde seriam detectáveis como “anticorpos” (Ehrlich, 1900). A ideia foi muito combatida por Landsteiner ao mostrar a formação de anticorpos para pequenas moléculas sintéticas (haptenos) que ele acoplava a proteínas (Eibl et al., 2000; Mazumdar, 2000). Como poderia o corpo formar tantas “cadeias laterais” a ponto de dispor de variedades que reagiam com materiais que nunca existiram antes na natureza?

Não. Negadas as cadeias laterais, o problema da especificidade dos anticorpos teve que ser atribuído aos próprios antígenos, que serviriam de “moldes” para sua formação.  Esta ideia encontrou várias objeções. Anticorpos são proteínas e dependem de genes para sua formação; não são formados usando outras proteínas (antígenos) como moldes. Além disso, moléculas de antígeno não estão presentes nas células formadoras de anticorpos. A diversidade dos anticorpos requer outra explicação.

Meio século mais tarde, as ideias de Ehrlich foram ressuscitadas. A imunologia substituiu a ideia de um intencionalidade defensiva por um mecanismo espontâneo (“natural”) que gera ao acaso uma imensa variedade de unidades defensivas. Primeiro surgiu a teoria de Jerne sobre “anticorpos naturais” (Jerne, 1955), logo substituída pela teoria de seleção clonal de Burnet (1957;1959) na qual estes “anticorpos naturais” são produzidos por linfócitos que podem se expandir (por mitose) em “clones” que os secretam quando estimulados pelo antígeno adequado.

A geração da diversidade linfocitária (de anticorpos ou de linfócitos) precisa ocorrer ao acaso, ou, a “seleção clonal” precisaria ser atribuída a algum outro mecanismo gerador. Mas clones gerados ao acaso podem ser auto-reativos (autoimunidade patogênica) e estes precisam ser eliminados. Surge então na imunologia a ideia de auto-tolerância, que talvez seja sua pior ideia.

Com a ideia de que a defesa depende de clones linfocitários gerados ao acaso, expurgados de clones auto-reativos, e voltados para invasores do corpo, isto é, para fora do organismo, cria-se um modelo contrário a qualquer ideia sistêmica, pois sistemas são unidades definidas pelas conexões entre seus componentes. Se linfócitos não podem ser auto-reativos, não podem reagir entre si nem com o corpo do qual são componentes. Eles, por assim dizer, habitam o corpo mas não fazem parte do corpo que defendem, pois não se ligam ao mesmo.

Ideias que se contrapõem a este argumento (anti-sistêmico) surgiram na teoria da rede idiotípica (Jerne, 1974) com base na existência de anti-anticorpos. As moléculas de anticorpos geradas espontaneamente pelo organismo são tão diversificadas que podem reagir com tudo, inclusive com componentes do corpo e principalmente com outros anticorpos, e formam um rede complexa multiconectada, que Jerne chamou de “rede idiotípica”. Esta rede seria o substrato celular/molecular da atividade imunológica.

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A grande vantagem de ideias sistêmicas das quais a teoria da rede idiotípica é um protótipo é afastar ideias “instrutivas”. Tanto a primeira teoria de Jerne (1955) quanto a teoria clonal de Burnet (1957;1959) se intitulam “seletivas” porque o antígeno atua (seleciona) sobre uma vasta coleção de variantes (anticorpos ou linfócitos) gerados ao acaso. Mas neste modo de ver o organismo é “instruído” a reagir de uma maneira ditada pelo antígeno. Anticorpos ou linfócitos são “selecionados” para expansão mas o organismo, como um todo, Aida segue diretrizes (comandos) ditados pelo antígeno. O corpo obedeceria ao meio e teria esta enorme pluralidade de elementos reconhecedores porque precisa antecipar o encontro com antígenos desconhecidos. A teoria da rede idiotípica, por sua vez, permite imaginar mecanismos “não-antecipatórios” que, sem serem “defensivos” (são estruturais), resultam em defesa. Os anticorpos naturais (os idiotipos que compõem a rede) são tão diversificados que reagem com virtualmente tudo, mas estas interações geram uma dinâmica de mudanças na rede idiotípica, mas não resultam necessariamente da expansão de anticorpos ou linfócitos específicos. Imagine um anticorpo  (Ac1) que reaja com um componente (C) da membrana celular; e também um anti-anticorpo (Ac2b) que reage com Ac1. Se um vírus (V) utiliza o componente (C) como receptor, este vírus reagirá com Ac2b presente no plasma e na linfa antes de atingir o componente C. Este seria um mecanismo de proteção não-antecipatória. O anticorpo Ac2b não existe como antecipação do encontro com o virus V, mas sim em decorrência da interação com Ac1, isto é como parte da construção/manutenção do organismo. Na teoria da rede o organismo não obedece a direções determinadas pelos contatso com antígenos: suas próprias direções são determinadas sistemicamente.