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Síntese

Síntese
Nelson Vaz
blog- junho – 2013

Introdução

Vou sugerir um par de ideias que, levadas a sério, demandariam uma revisão da maneira de ver (e de ensinar) a imunologia. Vou propor uma maneira de ver a atividade imunológica como um processo epigenético.Vou inicialmente resumir a forma tradicional de ver a atividade imunológica – a imunidade anti-infecciosa e seus deslizes: imunodeficiência, alergia e autoimunidade patogênica – para em seguida propor um modo de ver alternativo.

No entendimento tradicional, a reatividade imunológica é específica e progressiva (memória imunológica) e dirigida a materiais externos ao organismo (separação próprio/estranho); a maioria dos materiais estranhos está associada a agentes patogênicos: vírus, bactérias e parasitas. Vacinas anti-infecciosas atuariam pelo aumento desta reatividade progressiva.

Fisiologia da atividade imunológica

A meu ver, é necessário um entendimento alternativo, que enfatize a convivialidade entre os seres vivos e ao mesmo tempo critique e justifique o abandono da noção de “tolerância imunológica específica”. Originada na Bacteriologia médica, a imunologia se desenvolveu como uma ciência dita “biomédica”, diferente de outros ramos da Biologia, como a Genética e a Bioquímica, que nasceram do estudo de plantas e de animais. Não surpreende, portanto, que em sua maioria as discussões na imunologia sejam voltadas a processos patológicos, como doenças infecciosas, alérgicas e autoimunes, e abordem menos seus aspectos fisiológicos, ligados por exemplo às relações com um imenso microbioma dito “comensal”, e com a variedade de produtos antigênicos na alimentação diária. Evidentemente, esta atividade mais fisiológica e cotidiana é mais comum que os episódios em que a integridade do corpo é ameaçada por doenças.

A ideia de “tolerância imunológica especifica”, introduzida como parte importante da teoria dominante (a teoria de selecão clonal, de Burnet, 1959), sugere que a reatividade imunológica que surge ditigida contra os próprios componentes do organismo é inibida (auto-tolerância), como também seria inibida a reatividade a antígenos contatados por vias mucosas (tolerância oral). Na realidade, como discutido adiante, esta reatividade não está inibida, mas sim estabilizada, geralmente em baixos níveis e isto tem um significado completamente distinto.

Um problema incontornável é a nomenclatura imunológica, que está totalmente polarizada no sentido da defesa do organismo contra um meio agressivo, como se deduz da própria ideia de “anti-corpos” e do sentido de “imunidade” como proteção anti-infecciosa.[1] A ideia de um mundo perigoso repleto de agressores microscópicos foi herdada do período anterior à caracterização a vastidão do microbioma, quando também não conhecíamos o papel dos vírus na ontogênese e na filogênese dos vertebrados, e não entendíamos o parasitismo como uma forma de simbiose. O cenário atual requer uma visão mais “assimiladora” que “interceptadora” (Parnes, 2004).

 

  1. Epigênese, preformacionismo e a imunologia

Um dos maiores debates da Biologia, aquele entre o preformacionismo e a epigênese[2], algumas vezes citado como o problema nature/nurture (herança/aprendizagem) pode ser ilustrado de forma dramática na descrição do desenvolvimento embrionário, co o fizeram Mohun e Smith (2000):

“Qualquer pessoa que tenha examinado a reprodução das rãs com uma lente terá visto como os embriões aparecem rapidamente a partir de aglomerados ou pequenas bolas de muitas células aparentemente similares e formam estruturas complexas contendo tecidos diferentes que possuem uma forma cada vez mais reconhecível. Uma questão que intrigou filósofos naturais muito antes do advento da biologia experimental é se cada célula sempre soube para quais tecidos ou órgãos ela contribuirá a formar, ou, se cada célula “aprende” seu destino através de sua posição no embrião.”

e então colocam a distinção entre preformacionismo e epigênese:

Em um extremo, podemos imaginar que o plano do corpo inteiro está preformado de alguma maneira dentro do ovo fertilizado (preformacionismo). A visão alternativa é de que as células “aprendem” seu destino durante o curso inicial do desenvolvimento embrionário, através de interações com células vizinhas e com seu meio (epigênese). Em vez de seguir independentemente baseada em instruções herdadas do zigoto, as células do embrião em desenvolvimento podem interagir com seus vizinhos, e esta comunicação pode fornecer a base para o estabelecimento de seu destino subsequente” (Mohun & Smith, 2000)[3].

Se optarmos pela visão epigenética e, de alguma forma, formos capazes de aceitar que toda a sofisticação estrutural de um embrião surge por processos internos de interação entre suas próprias células, porque teríamos dificuldade em imaginar que os sub-sistemas que compõem o organismo vertebrado, como o sistema nervoso e o sistema imune, também surgem por mecanismos “internos” ao sistema e ao organismo?

Epigênese na atividade imunológica

Uma dificuldade séria e comum é supor que não haveria uma incompatibilidade básica entre os dois modos de ver e que processos biológicos podem ter início em um molde preformado, por exemplo, de DNA, e, daí em diante, ter um desenrolar epigenético. Contudo, a epigênese e o preformacioinismo são incompatíveis. No preformacionismo, o passado continha o presente e o presente contém o futuro. Na epigênese, o que se passa é determinado instante a instante[4].

Outra dificuldade é a atitude em relação ao acaso, como se o que se passa fosse determinado (especificado, guiado) por ocorrências fortuitas, ocasionais. O modo de ver epigenético é histórico, pois o que se passa é determinado instante a instante, mas depende do que se passou no instante anterior. Não temos cinco dedos nas mãos e nos pés por acaso, mas sim por motivos históricos. A epigênese não depende de moldes preformados e não se dá ao acaso.

O conceito de epigênese era invocado por Aristóteles ao observar que o desenvolvimento de um embrião de galinha se baseava em uma sequência ordenada (histórica) de acontecimentos, na qual cada mudança depende da mudança anterior. Neste ensaio, defendo um modo de ver a atividade imunológica por um prisma histórico-sistêmico no qual esta sequência histórica é decisiva e também há necessidade de inseri-la na entidade global, o ser vivo, o organismo no qual tudo isso se passa.

Trata-se também de evitar aquilo que, infelizmente, passou a se denominar “epigenômica” e que consiste em influências sobre o material nucleico (DNA, RNA) que não dependem de alterações na sequência de nucleotídeos – por exemplo, a interferência de histonas ou da metilação do DNA. Haveria, portanto, um determinismo “epigenômico”, sobeposto ao determinismo genético. Esta é uma forma de ver com pontos de aproximação ao determinismo epigenético mas que é fundamentalmente diferente, e não reconhece as transformações estruturais contínuas, que se dão instante a instante, na origem da conduta.

A imunologia ainda é fortemente influenciada pela teoria de seleção clonal, de Burnet, e a individualidade é criticamente dependente do que se passa no organismo é imunológicamente imaturo. Neste período (embrionário ou peri-natal) inicial, se estabeleceria a chamada “tolerância natural”, que proibe a atuação de clones “auto-reativos” e, portanto, inibe as agressões e doenças “auto-imunes”. Na epigênese[5], os períodos iniciais são críticos porque tudo o que se passa daí em diante pode ser influenciado pelo que se passou – é influenciável mas não determinado (especificado, guiado). Assim, o que se passa na gravidez vivípara, influencia a epigênese do organismo adulto, mas isto não é um argumento favorável ao preformacioinismo.

Atualmente, existem fortes argumentos contrários à “tolerância natural” e à ideia de que exista um “discriminação self/nonself” – uma separação entre o que é próprio e o que estranho ao organismo – pois grande parte (em certo sentido, todos) os linfócitos e todas as imunoglobulinas se conectam entre si e com o organismo do qual fazem parte, mas não são “auto-imunes”; a noção de “auto-imunidade” pertence a um outro modo de ver. A própria constatação de que a especificidade dos receptores linfocitários (BCR e TCR), assim como das imunoglobulinas é muito degenerada (“poli-específica”) obriga ao abandono da “discriminação self/nonself”.

Queremos evitar o uso do conceito de “tolerância”, mas é preciso notar que além da “tolerância natural”, ou auto-tolerância, os imunologistas também falam de uma “tolerância oral”, ou “tolerância mucosa”, que descreve as consequências de contatos antigênicos iniciados por via das mucosas, principalmente pela mucosa digestiva. Estão nesta categoria os contatos diários com componentes da dieta e com produtos de um imenso microbioma com o qual o organismo convive harmonicamente. A dieta e o microbioma são, de longe, as fontes mais abundantes e contínuas de contato com materiais antigênicos. Mas o que se passa nestes contatos (via mucosas) não é o que se imagina como regra de reação: em geral, não ocorrem “respostas imunes”, nem se estabelece uma reatividade progressiva ao antígeno (“memória imunológica”), mas sim se estabelecem patamares robustamente conservados de reatividade específica. O que ocorre nos contatos por via mucosa, portanto, não é nem imunidade, nem tolerância – no sentido de inibição da imunidade; é uma outra coisa que depende de um novo modo de ver.

O conceito de que antígenos e anticorpos se relacionam de forma bi-unívoca (um-a-um), que pode estar oculto no entendimento da atividade imunológica [6] é um sério impedimento a ser descartado. Todos os eventos imunológicos naturais são “multívocos” (muitos-a-muitos) e envolvem centenas, milhares ou mais clones linfocitários. Esta diversidade clonal é característica da fisiologia imunológica, da operação de uma rede complexa e multiconectada. Na realidade, há indicações abundantes de que grande parte dos processos patológicos envolvem reduções da diversidade clonal, em expansões ditas “oligoclonais”, uma espécie de liberdade espúria na qual a parte se liberta de restrições impostas por suas conexões com o todo. Este modo de ver possibilita, por exemplo, uma nova interpretação do modo de ação das vacinas anti-infecciosas que não se baseia na “memória imunológica” ou na ideia de uma reatividade progressiva (Pordeus et al, 2009).

Em estado nascente, as imunoglobulinas não são anticorpos

Toda criança aprende na escola que o corpo responde com a produção de anticorpos específicos quando é invadido por materiais estranhos, como nas infecções por vírus, micróbios e parasitas. Como professores, imunologistas e trabalhadores em laboratórios, nós legitimamente vemos e fazemos com que outras pessoas também vejam que os anticorpos são imunoglobulinas. Entretanto, raramente comentamos que imunoglobulinas e anticorpos são entidades diferentes. Todos os anticorpos são imunoglobulinas, mas, ao surgir no organismo, nenhuma imunoglobulina deveria ser considerada um “anticorpo” porque, ao surgir, ela não possui a direcionalidade (a especificidade) que é característica dos anticorpos. Quando surgem, as imunoglobulinas não estão dirigidas a um alvo particular (um antígeno), como imaginamos que os anticorpos estejam. O processo pelo qual as imunoglobulinas são produzidas se dá independentemente de qualquer contato com o antígeno, ou antígenos, com os quais estas imunoglobulinas eventualmente reagirão. Este conhecimento é consensual e firmemente estabelecido na imunologia; não restam dúvidas quanto a isso. [7]

Por sua vez, minha afirmação de que as imunoglobulinas nascentes não são (ainda) anticorpos, e de que elas só se tornam anticorpos durante nossas observações imunológicas (Vaz, 2011a,b) está longe de ser consensual. Esta afirmação não é trivial e tem várias consequências para o entendimento da atividade imunológica.

As imunoglobulinas nascentes não são (ainda) anticorpos e em sua maioria nunca se tornarão anticorpos, a não ser que tenham suas especificidades testadas. As chamadas de “imunoglobulinas naturais” são aquelas que podem ser colhidas em organismos sadios e não vacinados e, como veremos, não está claro que elas surjam “em resposta” ao contacto com antígenos. Ao testar essas “imunoglobulinas naturais” veremos que elas reagem fracamente com praticamente tudo aquilo que experimentarmos, inclusive com outras imunoglobulinas (Stewart and Varela, 1989) e componentes do próprio corpo (Avrameas et al, 1981). Em testes especialmente montados para isso, testaram a reação destas imuglobulinas simultâneamente contra grandes coleções de proteínas (“antígenos”) (Nóbrega et al., 1993; 2002; Mirilas et al., 1999; Cohen, 1993). Notou-se então que existem “padrões”, regularidades na forma com que elas reagem com estes grandes painéis de ligantes. Esses padrões não se formam ao acaso. Testados em linhagens isogênicas de camundongos eles se repetem em indivíduos geneticamente idênticos e há características nos padrões de cada linhagem. Os padrões são influenciados por genes que afetam a atividade imunológica, como genes do MHC, do Sistema Complemento, etc. (Vasconcellos et al., 1988). Os padrões estão presentes também em seres humanos, se estabelecem cedo na ontogênse e daí em diante são robustamente conservados (Mouthon et al., 1995; 1996; Lacroix-Desmazes, 1996). Mais ainda, em animais mantidos em condições “isentas de antígenos” (antigen-free), a formação de IgM prossegue normalmente (Bos et al, 1986) e estabelece os mesmos padrões de reatividade encontrados em animais mantidos em condições mais naturais (Haury et al., 1997).

Univocidade versus poli-especificidade

Como vimos, é falsa a ideia de que o organismo forma um anticorpo para cada antígeno (epitopo), que existe uma relação bi-unívoca (um-a-um) entre antígenos e anticorpos. Nada poderia estar mais distante da verdade: existem centenas, milhares de anticorpos a reagir com cada antígeno (epitopo) e, reciprocamente, uma mesma imunoglobulina (monoclonal) pode reagir com centenas de antígenos (epitopos) diferentes; e algo similar se passa com os receptores usados pelos linfócitos T (TCR) (Wucherpfennig et al., 2007; Wooldridge et al., 2011). No jargão imunológico, diz-se que a especificidade imunológica é degenerada; ou que os receptores linfocitários são poli-específicos.

A dieta e o microbioma

Em segundo lugar, em seu viver normal, o organismo está continuamente exposto a uma enorme variedade de materiais antigênicos provenientes de duas fontes principais: sua dieta e seu microbioma. Além disso, desde que os testes de imunoglobulinas com painés de antígenos mostram que elas reagem igualmente com proteínas externas e proteínas do próprio corpo, é preciso considerar também uma terceira fonte: a imunogenicidade dos componentes do próprio organismo. E, como um somatório destes dois aspectos (a multivocidade e a pluralidade de contatos), podemos imaginar que, em condições normais, há centenas, milhares de imunoglobulinas diferentes a reagir com cada um destes milhares de antígenos (epitopos).

A “tolerância” nunca é absoluta

Na visão tradicional, diz-se que tolerância imunológica específica é um estado no qual o corpo não reage a um dado antígeno, mas este modo de ver é enganoso. Nenhum estado de “tolerância” é absoluto, sempre existe uma população, comumente reduzida de anticorpos (ou linfócitos) a reagir com um material “tolerado”. O que realmente se passa, portanto, é a manutenção robusta de baixos níveis de reatividade a estes materiais (Verdolin et al., 2001). Assim, todo organismo normal possui abundantes “auto-anticorpos”, mas eles são formados em baixos níveis e sua concentração é robustamente estável através do viver sadio.

Então, a situação é muito diferente da imagem clássica de que existe um repouso imunológico no qual o organismo está pronto a produzir anticorpos contra qualquer material antigênico que o penetre. O que se passa é mais fielmente representado com uma rede complexa e multiconectada de linfócitos e imunoglobulinas, com componentes do próprio organismo, proteínas da dieta e produtos do microbioma. Esta dinâmica de imensa complexidade tem sido analisada há décadas, por exemplo, por Irun Cohen e associados que expoem as imunoglobulinas circulantes a micro-chips onde estão ordenadas centenas de proteínas diferentes (Quintana et al., 2012; Bransburg-Zabary et al., 2013).

Das informações já obtidas podemos concluir que em situações fisiológicas estão sendo sempre mobilizados centenas de linfócitos e imunoglobulinas e que esta mobilização não pode ser analisada por reações diretas com um dado antígeno (epitopo, peptídeo). Este cenário ramificado contrasta com a ideia “respostas imunes específicas”, nas quais um pequeno número de clones linfocitários se expande – uma situação denominada expansão oligoclonal. Na verdade, há centenas de registros de expansões oligoclonais em uma variedade de situações patológicas, que variam de imunodeficiências congênitas (Wong and Roth,2007), a formas graves de infecções (Finger et al., 2005), a doenças alérgicas (Davies and O’Hehir, 2004) e autoimunes (Takahashi et al., 1999).

O que não existe ainda mas é profundamente necessário, é o entendimento de que as chamadas “respostas imunes específicas” são manifestações da patologia do organismo e não de sua fisiologia. Que a fisiologia imunológica nunca está em repouso e mobiliza a rede complexa e multiconectada de linfócitos e imunoglobulinas que mantém um nível reduzido de ativação durante o viver sadio. Isto tem uma explicação histórica: a imunologia não nasceu do estudo da fisiologia do organismo, como a Bioquímica e a Genética, mas sim do estudo de doenças humanas; a própria denominação de “anti-corpos” denuncia o carácter bélico com que os fenômenos imunológicos foram incialmente descritos.

Vivemos atualmente um momento no qual as evidências de associações espantosas entre os seres vivos são de tal monta e de tal complexidade, que demandam uma revisão de nossas crenças fundamentais sobre a natureza dos animais (Gilbert, Sapp and Tauber, 2012). A imunologia pode colaborar nesta revolução conceitual com o esclarecimento de uma fisiologia baseada em uma complexidade multiconectada, que pode sofrer distúrbios patológicos quando se simplifica em expansões oligoclonais. Neste novo modo de ver, termos como “anticorpo” e “tolerância” precisarão ser reavaliados ou colocados em sua devida proporção, não mais como elementos decisivos no entendimento do que se passa.

Bibliografia

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[1]no sentido coloquial “imunidade” significa isenção, e não “defesa”(como em imunidade diplomática”) pois quem é isentado de uma agressão não precisa se defender da mesma (ver Ed Cohen, 2009)

[2] algumas vezes citado como o problema nature/nurture (herança/aprendizagem)

[3] www.nimr.mrc.ac.uk/mill-hill-essays/of-frogs-and-men

[4] e não há algo que “se desenrole” (como no termo desarollo, ou desenvolvimento em espanhol

[5] assim como no “conexionismo” uma das grandes correntes nas ciências cognitivas, que se opõe ao representacionismo (simbolismo, dualismo cartesiano).

[6] certamente faz parte de seu entendimento pelo público e não especialistas.

[7] A ideia de que a formação de imunoglobulinas que podem servir como anticorpos precede a chegada do antígeno específico (Jerne, 1955) é, talvez, a ideia mais importante de todoa a imunologia.