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Supersimplificar

Supersimplificar
Nelson Vaz
blog – abril-2014

            A imunidade anti-infecciosa como um paradigma – uma super-ideia – é demasiadamente simples e esta simplicidade tem inúmeras consequências, quando se considera a possibilidade de que ela esteja equivocada. A imunidade anti-infecciosa e sua dependência da produção de anticorpos específicos surgiu com a Teoria dos Germes (Pasteur, 1878) seguida quase imediatamente pela caracterização de anticorpos específicos – as antitoxinas contra a difteria e o tétano (Behring & Kitasato, 1890) – e o emprego de anticorpos de origem animal no tratamento humano – a soroterapia instituída por Roux & Yersin, em Paris, e por Bhring, em Berlim. A primeira indústria farmacêutica (BehringWerke) foi criada por Behring, em 1904 e se dedicava a produção de soros anti-diftérico e anti-tetânico em equinos e bovinos para uso humano[1]. Muito importante também nesta mesma época foi o emprego de anticorpos como se fossem reagentes bioquímicos específicos no diagnóstico de doenças infecciosas – os testes sorológicos – e, logo a seguir, na “tipagem” de hemácias para transfusões sanguíneas.

O quadro estabelecido desde então é de que: (a) habitamos um mundo perigoso que oculta germes e vírus patogênicos; (b) o mecanismo de defesa do corpo contra estas agressões é (a ativação de linfócitos e a consequente) a produção de anticorpos específicos; (c) doenças infecciosas podem ser prevenidas pela utilização de vacinas; e (d) a eficácia das vacinas (provavelmente) depende da produção de anticorpos específicos. Nenhuma destas crenças é plenamente válida hoje em dia, embora elas constituam ainda a visão que o públio – e os financiadores de ciência – têm do problema.

Nesta mesma época surgiram também indicações de que a atividade imunológica, por si mesma, poderia ser patogênica, ou seja, estar implicada em eventos patológicos – a imunopatologia – interpretada como efeitos colaterais da eliminação de materiais estranhos. A “alergia”, que hoje significaria, imunopatologia, foi proposta exatamente para designar estes efeitos indesejáveis (Pirquet, 1906). Atualmente, a imunopatologia, presente em reações ou doenças infecciosas, alérgicas ou autoimunes é vista como derivada, respectivamente, do deficit, exagero ou desvio de respostas imunes específicas.

Super-simplificando, uma visão global da atividade imunológica se desenvolveu a partir da noção de imunidade anti-infecciosa baseada na produção de anticorpos, que podem ser estimulados por vacinação prévia. As doenças infecciosas, alérgicas ou autoimunes seriam defeitos deste mecanismo básico de reatividade, em um esquema estímulo/resposta/regulação.

Um modo de ver muito diferente pode surgir se abrimos mão do esquema estimulo-resposta em favor de uma descrição da atividade imunológica não mais como uma re-atividade, não mais “específica” e não mais “centrada-no-antígeno. Alguns comentários ilustram cenários que podem surgir nesta nova direção.

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A parcela mais importante da ativação linfocitária é conhecida como T-dependente porque depende da ativação de linfócitos T (CD4+ ou auxiliares) da qual depende a ativação de outras células, inclusive dos linfócitos B que darão origem aos anticorpos secretados para o plasma. Materiais “estranhos” que penetram o organismo precisam ser “processados” antes de sua ”apresentação” aos linfócitos T, que são cegos ao material “estranho” em sua forma original. Este “processamento” envolve a digestão parcial do material estranho até peptídeos em compartimentos intracelulares, que são então acoplados a produtos de genes do MHC (Major Histocompatibility Complex).

Estas moléculas, antes conhecidas como “antígenos de transplantação” por serem importantes no processo de rejeição de transplantes, são ultra-familiares ao próprio organismo, e estão continuamente envolvidas no transporte de peptídeos. A grande maioria dos peptídeos acoplados às fendas dos produtos do MHC, são originados da digestão (metabolismo) de proteínas ubíquas do próprio organismo. O processo permanece ativo mesmo em animais criados desde o nascimento em ambientes “isentos de antígenos” (antigen-free), livres de germes e alimentados com dietas artificiais. Naquilo que se chama de “respostas imunes”, o linfócito T interage com um pequeno novo peptídeo inserido em moléculas familiares, como se o “reconhecimento” ficasse restrito a uma pequena diferença no que já faz parte da dinâmica sistêmica. O “reconhecimento”, portanto, se faz por uma familiaridade temperada pela estranheza do peptídeo derivado do material externo. Em resumo, o lidar com o meio e o lidar com si próprio são aspectos de um mesmo processo.

As reações imunológicas são usualmente consideradas como proporcionais à distância filogenética entre o antígeno e o organismo. Mas isto não se passa assim. Os níveis mais altos de ativação são vistos quando linfócitos T são expostos a células mononucleares alogênicas – de um organismo MHC-incompatível da mesma espécie que seja. Isto é muito curioso, mas ainda mais curioso é que a ativação frente a células de uma outra especie animal (células xenogênicas) é menor que a ativação alogênica (por exemplo, resposta de células de camundongo a células de rato); e mesmo esta pequena ativação xenogênica desaparece se o organismo reator é germfree, enquanto que a reação alogênica não se altera (Wilson and Fox, 1971). Então a ativação de linfócitos T não deriva simplesmente da reação a materiais estranhos. E a ativação de linfócitos B ou é dependente da ativação de linfócitos T, ou depende de propriedades mitogênicas Iinespecíficas) do antígeno (Coutinho and Möller, 1973), como nos efeitos de LPS bacterianos.

Além disso, a imensa maioria das proteínas “externas” com as quais o organismo está em contínuo contato são parte de sua dieta ou são produtos de uma riquíssima microbiota comensal que habita as superfícies do corpo – pele e mucosas. Uma questão relevante no momento é decidir se esta microbiota é a parte do meio que está mais próxima de nós, ou é uma parte de nós. A microbiota autóctone participa da morfogênese do organismo em diversas situações; nos mamíferos, isto ocorre na formação do tubo intestinal, mas em lulas que caçam com auxílo de uma “lanterna” que abriga bactérias luminescentes, as bactérias participam da morfogiense da “lanterna” (McFall-Ngai et al., 2013). Na opinião de biólogos de fronteira, nós nunca fomos indivíduos – somos consórcios onde se associam milhões de seres distintos (Gilbert, Sapp and Tauber, 2012).

Bibliografia

BEHRING, E. von & KITASATO, S. 1890. The mechanism of immunity in animals to diphteria and tetanus. In: T.BROCK, E. (ed.) Milestones in Microbiology. 1971 ed. Washington,D.C.: Am.Soc.Microbiol.

COUTINHO, A. & MÖLLER, G. 1973. B cell mitogenic properties of thymus-independent antigens. Nature, New Biol., 245, 12 -14.

GILBERT, S. F., SAPP, J. & TAUBER, A. I. 2012. A Symbiotic View of Life: We Have Never Been Individuals. Quarterly Review of Biology, 87, 326-341.

MCFALL-NGAI, M., HADFIELD, M. G., BOSCH, T. C. G., CAREY, H. V., DOMAZET-LOFFSOE, T., DOUGLAS, A. E., DUBILIER, N., EBERL, G., FUKAMI, T., GILBERT, S. F., HENTSCHE, U., KING, N. J., KJELLEBERG, S., KNOLL, A. H., KREMER, N., MAZMANIAN, S. K., METCALF, J. L., NEALSON, K., PIERCE, N. E., RAWLS, J. F., REID, A., RUBY, E. G., RUMPHO, M., SANDERS, J. G., TAUTZ, D. & WERNEGREEN, J. J. 2013. Animals in a bacterial world, a new imperative for the life sciences. PNAS, 110, 3229-3236.

PASTEUR, L. 1878. The germ theory and its application to medicine and surgery. Comp. Rend. de l”acad. Sci., 86, 1037-1043.

VON PIRQUET, C. F. 1906. Allergie.

Münchener Medizinische Wochenschrift, 30, 1457-.

WILSON, D. B. & FOX, D. H. 1971. Quantitative studies on the mixed lymphocyte interaction in rats. VI. Reactivity of lymphocytes from conventional and germfree rats to allogeneic and xenogeneic cell surface antigens. J Exp Med, 134, 857-70.

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[1] As sulfonamidas têm uma origem muito posterior; Gradmann, C. (2008) Med Hist. 52(3): 416–417. The first miracle drugs: how the sulfa drugs transformed medicine”