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Três grandes perguntas (BSBI)

Blog da SBI – SETEMBRO 2010 -ENQUETE

Quais as três grandes perguntas da imunologia hoje?

Respostas de Nelson Vaz

 

Você ainda bate em sua mulher?” Frases como esta mostram que as perguntas delimitam o espaço das respostas. Apontar as perguntas importantes da imunologia delimita como o inquiridor vê seu campo de atuação, suas carências e sua importância. A imunologia nasceu na medicina e ainda é nutrida por um cordão umbilical que vem da indústria farmacêutica, ainda busca as “balas mágicas” de Ehrlich. As perguntas atuais são versões das perguntas fundadoras:  Como compatibilizar a especificidade delicada das respostas imunes com uma versatilidade que parece ilimitada? Como  inventar vacinas anti-infecciosas? Como surge o horror autotoxicus?

Minhas três questões são, na verdade, versões de uma única pergunta: “O que mantém oculta a outra face da imunologia?” A imunologia usual é “cognitiva”, trata o corpo como um “respondedor” e a atividade imunológica como um estranhamento (Vaz, 1981). Isto  a mantém isolada e alheia aos debates atuais sobre a teoria evolutiva e a biologia do desenvolvimento? (Mazur, 2009; Pigliucci and Müller, 2010).

Três perguntas atuais que considero importantes (Pordeus et al., 2009) seriam:

1) Qual a organização do sistema imune e quais são seus limites com o organismo?

2) Qual o papel de expansões oligoclonais na geração da imunopatologia?

3) Há explicações alternativas para a eficácia de vacinas anti-infecciosas?

 

Ehrlich se equivocou quando imaginou que o corpo evita formar auto-anticorpos – seu horror autotoxicus –  porque a maioria (todas?) das imunoglobulinas naturais  são “auto-anticorpos”[1] (Coutinho, Kazatchkine, Avrameas,1995). Burnet errou duplamente: ao conceber a “tolerância natural” (auto-tolerância) e ao propor uma origem aleatória (mutacional) para a atividade imunológica, porque as imunoglobulinas naturais se organizam aleatoriamente: elas se organizam em padrões definidos e robustamente estáveis (Vasconcellos et al., 1998; Madi et al., 2009; Fattal et al., 2010) e surgem independentemente do contato com antígenos (Bos et al., 1986; Haury et al., 1996).

Não surpreende, portanto, que doenças consideradas autoimunes, como a diabete tipo-1 em camundongos NOD não sejam “autoimunes”: elas dependem de defeitos no desenvovimento, que alteram, além do pâncreas, a cóclea (camundongos NOD são surdos) e outros órgãos (Lonyai et al., 2009). Começamos a vislumbrar mecanismos sistêmicos de doenças, A retinopatia da diabete tipo-2 depente de uma neuropatia da medula óssea e de alterações do ritmo circadiano (Busik et al., 2009). Um modelo murino da doença de Crohn depende da conjunção de 4 fatores (Cadwell et al., 2010).

A imunologia precisa renascer. As velhas idéias no esquema estímulo/resposta não nos servem mais. E, neste esquema, a “regulação” é uma resposta regulatória que demanda regulação. A atividade imunológica não é “cognitiva”; o reconhecimento específico e a memória imunológica são conceitos que atrapalham e protelam uma revolução que gosto de ver como iminente (Vaz, 2009).

Bibliografia

Bos, N.A. et al. (1986) ‘Background’ Ig-secreting cells in pregnant germfree mice fed a chemically defined ultrafiltered diet. J Reprod Immunol 9, 237-46.

Busik, J.V. et al. (2009) Diabetic retinopathy is associated with bone marrow neuropathy and a depressed peripheral clock. J Exp Med 206, 2897-2906.

Cadwell, K. et al. (2010) Virus-Plus-Susceptibility Gene Interaction Determines Crohn’s Disease Gene          Atg16L1 Phenotypes in Intestine. Cell 141, 1135–1145.

Coutinho, A., Kazatchkine, M.D. and Avrameas, S. (1995) Natural autoantibodies.

Curr Opin Immunol 7, 812-8.

Fattal, I., N. Shental, et al. (2010). “An antibody profile of systemic lupus erythematosus detected by antigen microarray.” Immunology 130(3): 337-343.

Haury, M. et al. (1997) The repertoire of serum IgM in normal mice is largely independent of external   antigenic contact. Eur J Immunol 27, 1557-63.

Lonyai, A. et al. (2008) Fetal Hox11 expression patterns predict defective target organs: a novel link   between developmental biology and autoimmunity. Immunology and Cell Biology 86, 301–309.

Madi, A. et al. (2009) Organization of the autoantibody repertoire in healthy newborns and adults revealed  by system level informatics of antigen microarray data. PNAS 106, 14484-14489.

Mazur, S. (2009) The Altenberg16: An Exposé of the Evolution Industry. North Atlantic Books, Berkeley CA.

Pigliucci, M. and Müller, G.D. (2010) Evolution. The Extended Synthesis. MIT Press, Cambridge, Mass.

Pordeus, V., et al. (2009) Immunopathology and oligoclonal T cell expansions. Observations in  immunodeficiency, infections, allergy and autoimmune diseases. Current Trends in Immunology 10, 21-29.

Vasconcellos, R. et al. (1998) Genetic control of natural antibody repertoires: I. IgH, MHC and TCR beta        loci. Eur J Immunol 28, 1104-15.

Vaz, N. (1981) A face oculta da memória imunológica.  Ciência e Cultura 33 (11): 1445-1447.

Vaz , N.M. (2009) Fisiopatologia da atividade imunológica. Neurociências 5, 233-238.

[1] todas são anti-anticorpos (anti-idiotípicas).